片剂课程设计

武汉工程大学课程设计目录目录1摘 要3Abstract4第1章 概 述51.1设计要求51.2 任务51.3设计范围51.4文字部分5第2章 设计背景62.1 设计所需技术参数62.1.1单片处方62.1.2产品规格及设计基准62.2产品简介62.2.1盐酸度洛西汀简介62.2.2物化性质72.2.3 药理毒理72.2.5药物相互作用82.2.6 临床应用102.2.7禁忌102.3设计方案选定102.3.1分散片的特点102.3.2分散片的处方112.3.3辅料112.3.4分散片的处方特点132.3.4分散片的工艺特点13第3章 工艺流程与单元操作143.1工艺流程的选择143.1.1 产品的工艺流程153.1.2 单元操作153.1.3 生产过程控制分析203.2生产工艺验证213.2.1验证的目的和意义213.2.2工艺验证的要求213.2.3验证内容及标准21第4章 物料衡算224.1物料衡算224.1.1基础计算数据234.1.2物料衡算内容234.2 原辅料用量衡算234.3 包装材料衡算25第5章 工艺设备计算与选型265.1工艺设备选型与设备选型原则275.2工艺设备设计与选型的步骤275.3主要设备选型与计算275.3.1粉碎设备275.3.2 筛分设备295.3.3 混合制粒295.3.4干燥305.3.5 整粒315.3.6总混325.3.7压片设备335.3.8包装345.3.8.1内包装345.3.8.2包装纸盒的印字机械355.3.8.3外包装365.3.8.4封箱机37第6章 附录386.1 设备一览表386.2 参考文献39摘 要 本课程设计的任务是年产10亿片盐酸度洛西汀分散片剂物料衡算与设备选型。根据药品生产质量管理规范和我以往的实习车间实践，联系我们所学的专业课各方面知识，参照了药剂学、药物分析、化工原理、制剂设备及车间工艺设计等文献，以及丰富的网络资源，严格按照2010年版GMP等多种设计规范和管理规范进行，在老师和同学的帮助下努力成功完成了本次课程设计。经过准确额的计算和仔细的筛选，并参照药典规范，我设计了合理的工艺流程路线，设备选型，车间布置设计。此外，我还做了严格的物料衡算、热量衡算，力求达到GMP的标准。这次设计是专业知识和工程初步设计实践的结合，整个过程中得到了老师和同学们的大力支持和帮助，它培养了我们分析和解决工程中实际问题的综合能力，提高了应用Auto CAD绘制工程图纸的能力，增强了在中英文文献中收集有用信息的能力，同时也使我认识到在工艺生产中的任何一个环节都是至关重要的。关键词：分散片；盐酸度洛西汀；车间设计;Abstract This course design task is to produce 1 billion pieces scattered duloxetine hydrochloride tablet material balance and equipment selection.According to Good Manufacturing Practice and my previous internship workshop practice , contact Specialized knowledge in all aspects of our school , referring to the pharmacy , drug analysis , Chemical Principles , preparation equipment and process design workshop and other literature , as well as a rich network of resources , in strict accordance with the 2010 version of GMP, the pharmaceutical industry clean design and other design specifications and management norms , with the help of teachers and students of the efforts of the successful completion of this course design. After calculating the amount of accurate and careful screening and refer Pharmacopoeia specifications , I designed a reasonable process routes, equipment selection, plant layout design . In addition , I also do a rigorous material balance , heat balance , and strive to achieve GMP standards. This design is a combination of expertise and preliminary engineering design practice , the whole process has been a teacher and students support and help , it has trained us to analyze and solve practical problems in a comprehensive engineering capabilities , improved application Auto CAD drawing ability to engineering drawings , and enhance the ability to gather useful information in English literature , but also made me realize that any one part of the production process are crucial .Key words: dispersible tablets;Duloxetine hydrochloride;Workshop design;第1章 概 述1.1设计要求本次设计是在毕业实习过程中搜集到相关的设计参数做为基础。参考已有SFDA和制药行业执行的药品注册管理办法、医药设计技术规定、医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则、2010年版GMP等多种设计规范，汲取所学的工业药剂学，制剂车间设计等方面的知识，应用到理论设计中. 设计任务为年产10亿片盐酸度洛西汀分散片剂物料衡算与设备选型。这里先简要介绍产品的药理性质和设计规划。1.2 任务 文献综述，选题依据及其意义。 研究内容及其设计方案 设计参数的确定 物料衡算及设备选型 工艺流程框图、车间平面布置图、制水工艺流程图1.3设计范围本设计为初步阶段，设计过程中考虑到周边地区的环境气候，对空调系统进行全封闭的设计，厂房采取封闭式。需要用到本地区的水文资料及其他一些要求因实际条件所限故略去不加以考虑。当然，对于有关的更深入设计，只能提出要求交相关专业人士去作进一步设计，核算。譬如，设计中所需达到的洁净度要求，给排风的选择方式及控制条件；空调设计中的具体给风，排风，选型等等。1.4文字部分编写设计说明书和设计任务书，其包括以下部分的内容： 设计背景及设计方案简介；物料衡算（原料、辅料、包装材料等用量）；主要设备的选型及设备一览表；工艺流程方框图设第2章 设计背景2.1 设计所需技术参数2.1.1单片处方表1.1 单片处方成分含量(mg)百分含量(%)盐酸度洛西汀甘醇酸酯淀粉纳乳糖羟基丙基纤维素糖精纳薄荷糖2050123752306.7016.6640.9725.000.6710.002.1.2产品规格及设计基准（1） 产品设计规格见表1-2表1.2 产品设计规格产品名称规格包装规格产量 盐酸度洛西汀分散片20mg/片20片/板(1板/合)10亿片/年（2） 设计基准表 1.3 设计基准产品名称班次工作时间工作日 盐酸度洛西汀分散片3班6小时300天/年2.2产品简介2.2.1盐酸度洛西汀简介中文化学名：（S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐英文名称：(S)-N,N-Dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine hydrochlorideCAS号：136434-34-9 分子式：C18H19NOSHCl 分子量：347.90 盐酸度洛西汀分散片为白色片剂, 含盐酸度洛西汀（S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐）：C18H19NOSHCl,应为标示量的99.0%101.0%。2.2.2物化性质外观：白色或类白色结晶性粉末溶解度：在水中略溶，在甲醇中易溶，在正己烷中几乎不溶干燥失重：0.5% 硫酸化灰份：0.1%重金属：20ppm 比旋度：+118+123o含量（HPLC）：99.0% 单个杂质：0.1手性异构体：0.5% 主要用途：抗抑郁药化学结构：2.2.3 药理毒理盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride/Cymbaha，以下简称为度洛西汀)是Eli Lilly公司开发的一个5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。5一羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5一羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5一羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。 度洛西汀治疗的最常见副反应包括恶心、口干、嗜睡和便秘等。度洛西汀治疗者也可能发生直立性头晕和晕厥不良反应。2.2.4 药代动力学度洛西汀肠溶胶囊消除半衰期大约为12小时（变化范围为8-17小时），在治疗范围之内其药代动力学参数与剂量成正比。一般于服药3天后达到稳态血药浓度。度洛西汀主要经肝脏代谢，涉及两种P450酶：CYP2D6和CYP1A2。 吸收分布-口服盐酸度洛西汀肠溶胶囊吸收完全。平均滞后2小时，药物开始被吸收（Tlag），口服6小时后度洛西汀达到最大血浆浓度（Cmax）。进食不影响Cmax，但是将延迟达峰时间6-10小时，略微降低吸收程度，约10%。晚间一次服药与晨间一次服药相比，度洛西汀的吸收滞后3小时，表观清除增加1/3。 表观分布容积平均为1640升。度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性（>90%），主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用，肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。 代谢和排泄-口服C14标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的3%，提示度洛西汀代谢广泛，代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中CYP2D6和CYP1A2都可催化萘基环氧化，血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物，有些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形（约占口服剂量的1%），大部分（约占口服剂量的70%）以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出，大约20%经粪便排出。2.2.5药物相互作用 可能影响度洛西汀的其他药物 度洛西汀的代谢与CYP1A2和CYP2D6有关 1.CYP1A2抑制剂-度洛西汀与氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂)联合应用于男性受试者(n=14)时，度洛西汀AUC增加超过5倍，Cmax增加约2.5倍，于1/2增加3倍。其他对CYP1A2代谢有抑制作用的药物包括：西米普丁，喹诺酮类抗生例如环丙沙星，依诺沙星。 2.CYP2D6抑制剂-由于CYP2D6参与度洛西汀的代谢，所以合并使用度洛西汀和强CYP2D6抑制剂时，盐酸度洛西汀的药物浓度将会增加，(见注意事项项下药物相互作用)。 联合应用苯二氧卓类药物的研究 1.劳拉西泮-稳态浓度的度洛西汀(60mgQ12hrs)与劳拉西泮(2mgQ12hrs)合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。 2.替马西泮=稳态度洛西汀(60mg qhs)与替马西泮(30mg qhs)合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。 度洛西汀可能影响的其他药物 1.通过CYP1A2代谢的药物-体外药物相互作用研究显示：度洛西汀对CYP1A2活性无诱导作用。因此，虽然未进行有关酶诱导作用的临床研究，预计不会因为酶诱导作用而便CYP1A2底物(例如茶碱、咖啡因)的代谢增加。虽然体外研究显示度洛西汀是CYP1A2抑制剂，但是度洛西汀(60mg每日两次给药)与作为CYP1A2底物的茶碱联合应用时，茶碱的药代动力学没有明显变化。因此，度洛西汀对CYP1A2底物的代谢不可能产生具有临床意义的明显影响。 2.通过CYP2D6代谢的药物-度洛西汀是CYP2D6中度抑制剂，能够增加经CYP2D6代谢药物的AUC和Cmax。(注意事项)，因而联合使用度洛西汀和其他主要经该酶代谢，并且治疗剂量范围狭窄的药物时，应该谨慎(见注意事项项下药物相互作用)。 3.通过CYP2C9代谢的药物-体外研究显示度洛西汀对CYP2C9酶的活性无抑制作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP2C9酶底物的代谢无抑制作用。 4.通过CYP3A代谢的药物-体外研究结果显示度洛西汀对CYP3A酶的活性无抑制或诱导作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计CYP3A酶底物(例如口服避孕药和其他甾体药物)不会因为酶诱导或抑制而产生代谢增强或抑制。 5.通过CYP2C19代谢的药-体外研究结果显示治疗浓度的度洛西汀对CYP2C19酶活性无抑制作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP2C19酶底物的代谢无抑制作用。联合应用苯二氮卓类药物的研究 6.劳拉西泮-稳态浓度的度洛西汀(60mgQ12hrs)与劳拉西泮(2mgQ12hrs)合用时，劳拉西泮的药代动力学不受联合治疗的影响。 7.替马西泮-稳态浓度的度洛西汀(20mg qhs)与替马西泮(30mg qhs)合用时，替马西泮的药代动力学不受联合治疗的影响。 8.高血浆蛋白结合的药物-因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合，正接受其他高血浆蛋白结合的治疗患者，服用度洛西汀时，可能会增加其他药物的游离浓度，由此可能导致发生药物不良反应。 9.中枢神经系统药-当度洛西汀与其它中枢作用类药物全用时，尤其与那些作用机理类似的药物合用(包括酒精)，应慎用。与5-羟色胺能药物合用(e.gSNRIs,选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，阿米替林，曲马多)可引起5-HT综合证。2.2.6 临床应用 用于治疗抑郁症2.2.7禁忌1、禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者。 2、禁止与单胺氧化酶抑制剂联用，也不可以在单胺氧化酶抑制剂停药14天内使用本品；根据度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能开始使用MAOIs。 3、临床显示度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此未经控制的闭角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。2.3设计方案选定2.3.1分散片的特点 分散片(Dispersible tablets)又称水分散片(Water dispersible tables)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。它在l92l水中3min即可崩解，崩解后形成可通过7101Jm 孔径筛的均匀黏性水分散体。相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，能够降低非甾体抗炎药对胃肠道的刺激性。由于分散片对生产条件无特殊要求、制造工艺同普通片剂、无需特殊包装、生产 成本低和服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁、牛奶同服，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。因其制备工艺和普通片剂相同，对生产设备条件无特殊要求，故日益受到人们的关注。2.3.2分散片的处方 分散片的处方组成：盐酸度洛西汀、甘醇酸酯淀粉纳、乳糖、羟基丙基纤维素、糖精纳、薄荷糖。分散片的处方主要组分为药物与一种或多种崩解剂和遇水形成高黏度的溶胀辅料等配伍而成 。将难溶性药物制成分散片可以明显提高生物利用度，这是分散片这一种剂型的重要特点 。2.3.3辅料分散片处方组成除主药与至少一种崩解剂及遇水形成高黏度的溶胀辅料外。还包含其他赋形剂如填充剂、润滑剂、甜味剂等。选择能控制提供快速释放崩解的适宜辅料并控制药物和辅料的粒度是证分散片质量的关键。填充剂和崩解剂是分散中主要的辅料 ，这些辅料的选择直接影响分散片的内在质量。 1、乳糖-填充剂：乳糖lactose是二糖的一种，分子式是C12H22O11 ，是在哺乳动物乳汁中的双糖，因此而得名。它的分子结构是由一分子葡萄糖和一分子半乳糖缩合形成。味微甜。医学上常用作矫味剂。本品为4-O-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物。填充剂一般采用乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充剂和淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等水溶性填充剂。陈燕军等研究发现，乳糖的压缩成形性好，但不利崩解，而硫酸钙则更利于崩解。 2、羟基丙基纤维素-溶胀性辅料、崩解剂：崩解剂的种类、型号、加入方法、是否联用等因素均会最终影响分散片的崩解时限。优质的崩解剂是指吸水溶胀度大于5mLg的崩解剂。因此，崩解剂运用亲水性且吸水溶胀度5mLg的为好。孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的速崩机，尤其是溶胀性。溶胀性辅料兼有助悬剂和辅助崩解剂的双重作用。它对分散片这一剂型间接地起到促进崩解的作用。常用预凝胶淀粉、海藻酸钠。另外，还可采用瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、多糖类、亲水性纤维衍生物(如羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维等)。 3、甘醇酸酯淀粉纳-亲水性黏合剂：对某些药物本身或辅料润湿时具有黏性的。只要加入适当的润湿剂如水、乙醇就能产生足够的黏性，即可制成软材。对于药物本身缺乏粘性或粘度小的，在制备软材时需加入粘合剂，一般采用亲水性黏合剂，可用甲基纤维素的稀醇溶液如PVP等，或用稀醇、水、一般极少采用淀粉浆。其中PVP最为常用，用量为315(gg)，溶液浓度为O55(gmL)，其化学性质稳定能溶于水和乙醇，对水与热敏感药物用乙醇制粒，可降低颗粒干燥温度，缩短时间；用 PVP作为粘合剂制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后水分易于湿润、透入，片剂易于崩解，也有利于药物的溶出，其制得的分散片较稳定，能延缓氧化、分解、产气等反应的发生。润湿剂或粘合剂种类的选用 以及用量的确定是否合理、恰当关系到制剂的硬度或力度、崩解度、溶出度等能否合乎要求，针对具体制剂还应通过实验来进行选择。 4、糖精纳-甜昧剂：甜昧剂包括天然和人造甜味剂两种，如甜菊糖、糖精钠等， 一般天然甜味剂的用量不超过5，人造甜味剂的用量不超过1。5、薄荷糖-调嗅剂、调味剂。6、润滑剂：分水溶性和非水溶性润滑剂两种，较常见的有：硬酯酸镁、亲水性的滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、或滑石粉与硬脂酸镁、氢化蓖麻油合用，或用亲水性润滑剂十八烷基富马酸钠。在选用时尤考虑其对分散片硬度、崩解度与溶出度的影响。 7、表面活性剂：较常用的十二烷基硫酸钠(SLS)，吐温一8O及磺基丁二酸二辛酯钠等。SLS溶于黏合剂中使用，效果最好，可显著促进片剂崩解和药物溶解。表面活性剂聚山梨酯一8O由于其分子结构上的特点，能降低表面(界面)张力，并增加主药的亲水性；聚氧乙烯基的存在，大大增加了制剂的亲水性，水分子易透过片剂内部，使分散片溶胀、分散。 8、助流剂：广泛采用胶体二氧化硅。即气相法微粉硅胶为助流剂，无论在制粒压片或粉末直接压片中都有利于改善颗粒或粉末的流动性。由于它的强极性和亲水性，有利水分进入片剂加速片剂的崩解和药物的溶出同时硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的溶出速率。2.3.4分散片的处方特点 分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间( 3min)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，其处方有以下特点： 1、 联合应用较大量的优质崩解剂和助悬剂：(1)应用优质崩解剂和助悬剂，这些物质吸水溶胀使片剂崩解，溶胀后又不溶解而成为均匀的水混悬液。因此它们兼具崩解剂和助悬剂双重作用。(2)几种崩解剂和助悬剂联合应用，合用增加了单独应用的效果嘲。(3)内加与外加共用：外加崩解剂使药片崩解为粗粒，起首次崩解的作用，而内加的崩解剂则使粗颗粒崩解为细颗粒，使颗粒均匀分散在溶液中。(4)崩解剂使用量大：通常分散片崩解剂的加入量要大于普通片，且混合使用优于单独使用。由此提示，几种不同的崩解剂联用在一定的配比条件下，将有可能取得优于单种崩解剂更好的崩解效果所以在处方筛选中要注意考虑到这一点。 2、采用亲水性黏合剂的溶液：采用亲水性黏合剂，例如用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后水分易于湿润、透人，片剂易于崩解，也有利于药物的溶出。分散片大多采用PVP和羟丙甲纤维素(HPMC)的稀醇溶液或用稀醇、水、极少采用淀粉浆。2.3.4分散片的工艺特点 分散片的制备工艺分散片的制备工艺与普通片剂相似。生产设备也可通用，所以是一种较为切实可行的剂型。一般采用直接压片工艺和湿颗粒工艺。但由于分散片的特殊质量要求，使其制备工艺在有些方面比较有特点。 1、药物的微粉化处理：为加速药物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体，药物在制备成分散片前一般要经微粉化处理。在制剂工艺中。对原料药、辅料进行微粉化处理。使其达到一定的粒径(要求过6号筛网)，这样得到的分散片可以更细腻、更均匀 。 2、药物与亲水性辅料共同研磨：将小剂量药物与较大数量的亲水性辅料共同研磨混合时，由于后者的存在可防止其聚集，增加润湿性，从而提高药的溶出。含有20PVP或甘露醇研磨混合物制成的片剂药物溶出度最大，其溶解度比未经处理的药物分别大578和510倍，含药物25rag的分散片能在l5mL水中完全溶解吨。 3、崩解剂的加入方法：崩解剂加入方法是非常重要的。在分散片中有的是一种崩解剂既内加也外加；有的是内加一种崩解剂，外加另一种。从分散时间看，使用崩解剂羟丙纤维素时，外加法的分散时间内外加法的分散时间内加法的分散时间。 4、采用流化床一步造粒或Topo真空造粒机制粒：采用上述机器制成的颗粒近似球形。力度小而均匀，而且颗粒有气孔，因而流动性与可压性均较好，药物溶出也好。采用一般湿法制粒工艺。摇摆式颗粒机和烘房干燥，虽也可制备分散片，但颗粒质量一般较差，影响片剂崩解和药物的溶出。 5、颗粒粒径的控制：药物溶出度与颗粒粒径大小有关，粒径越小，药物溶出越快。分散片的湿粒要求在lmm(18目)以下，干颗粒整粒要在06ram(30目)以下，甚至要求在O305ram(约5O目)以下，这远较一般片剂的颗粒要细。这样细的颗粒除要求其本身的流动性较好之外，为适应高速压片的要求。一般均应加气相微粉硅胶为助流剂嘲。6、 硬度控制：研究表明，随着硬度增加，崩解时间延长。若压片压力太小，在包装、运输中易破碎。若压力过大，则崩解时间又过长延迟药物的溶出。故对分散片这种特殊剂型来说。要求控制一个较为适宜的压片压力，不仅保证其有适宜的硬度。而且影响分散片的崩解度。由于采取了上述的处方和工艺措施分散片的药物溶出度远远超过一般片剂。但若在分散片的处方中辅料使用不当，虽然崩解度符合分散片的要求药物溶出却不一定快。而有的产品尽管崩解时限小于3min，但15rain的溶出限度还不到5O。分散片相对于普通片剂的明显优势就是能提高生物利用度。分散片结合了片剂和液体制剂的优点并克服两者的不足，与一般片剂相比有明显的优越性。是一个非常有前途的剂型。应积极开发。第3章 工艺流程与单元操作3.1工艺流程的选择制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。片剂的生产方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。3.1.1 产品的工艺流程盐酸度洛西汀分散片车间：合格原辅料经物净、进入原辅料暂存间，后通过缓冲间进入辅料存放间。将一定量盐酸度洛西汀、甘醇酸酯淀粉纳、乳糖、羟基丙基纤维素、糖精纳、薄荷糖，粉碎，筛分再置于混合容器中混合均匀，把混合物以纯水作湿润剂制，加入适量羟基丙基纤维素成软材并制成湿颗粒，与6080下干燥，采用流化床一步造粒。整粒后加适量硬酯酸镁、气相微粉硅胶、十二烷基硫酸钠(SLS)，压片制得盐酸度洛西汀分散片剂。3.1.2 单元操作（1）粉碎 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。通常要对药粉后的物料进行过筛，以获得均匀粒子。粉碎机理是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现。粉碎的目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下： 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。 有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。 有利于制剂中各成分的混合均匀等。粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式有： 自由粉碎与闭塞粉碎； 循环粉碎与开路粉碎； 干法粉碎与湿法粉碎； 低温粉碎； 混合粉碎等。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。有助于提高制剂质量。有利于药材中有效成分的提取。本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。（2） 筛分筛分是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有明显的作用。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中一般选择编织振荡筛。一般筛分造尘较多，所以现在许多粉碎机械都已经具备了一般筛分的要求，这样能更容易对车间进行GMP控制。（3） 混合混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合的机理有对流混合，剪切混合和扩散混合。影响混合的因素有： 物料粉体性质的影响，物料的粉体性质如粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度及堆密度、含水量、流动性、粘附性、团聚性等； 设备类型的影响，混合机的形状尺寸，内部插入物,材质及表面情况等可以影响混合效果； 操作条件的影响，如物料的填充性、装料方式、混合比、混合机的转灯速度及混合时间（4）制粒制粒是片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。制粒方法可分为三大类，即湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒。其中湿法制粒应用最广泛。湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液，如该设计中用到的淀粉，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，因此，被广泛应用。流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法，在流化床中，药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒。流化床制粒的特点是：在一台设备内进行混合、制粒、干燥等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；制得的颗粒粒密度小、粒子强度小，但颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是保证片剂各组分处于均匀混合状态；制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。（5）干燥 干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。在盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平片的生产中，以上制粒和干燥可在一台一步制粒机中进行。（6） 整粒与总混制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响片剂的压片填充，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于填充的药物颗粒。整粒要求颗粒过16目钢丝筛。整粒后向颗粒中加入润滑剂和表面活性剂，进行“总混”。本设计中，总混过程加入润滑剂硬脂酸镁，使药物利于填充。（7） 压片压片是片剂成型的主要过程，也是整个片剂生产的关键部分，压片操作由压片机完成，故压片机的精密设计与正确使用直接影响片剂的质量与生产效率。 片重的计算压片前需进行片重的计算与干颗粒的预处理，干颗粒的整粒与总混在前面已经讲过了。片重的计算方法有两个：a. 每片颗粒重 = b. 片重 = 压片设备及压片过程目前片剂生产车间使用的主要压片设备为旋转式多冲压片机，其型号有多种。按冲数来说有19冲，27冲，33冲，55冲等。按流程来说有单，双流程两种。旋转式压片机主要由动力部分，传动部分以及工作部分组成，它是在旋转过程中连续完成填充，压片，推片等动作的。旋转式多冲压片机的工作中有绕轴旋转的机台，机台的上层装有上冲，中层装有模圈，下层装有下冲，另有上下压轮，片重调节器，饲料器，干粉器，推片调节器以及吸尘器和防护装置。机台装于机器的中层上并绕轴而转动，上下冲随机台转动沿固定的上，下冲轨道有规律的上下运动。其压片过程为：下冲转动到饲料器之下时，其位置最低，颗粒流满模孔，下冲转动到片重调节器时，再上升到适当的高度，经刮粉器将多余的颗粒刮去，当上下冲转动到两个压轮之间时两个冲之间的距离最小，将颗粒压缩成片当下冲继续转到推片器时，下冲拾起并与机台中层的上平面平齐，药片被刮粉器推开。 压片过程中常出现的问题及解决办法在压片机压片过程中，会遇到一些问题，如重量差异超限、硬度不足、顶裂、崩解时间延长等。上述问题，有的在压片开始时出现；有的在压片的某一时段出现。既有物料方面的原因，又有设备方面的原因。 裂片:片剂的弹性恢复力及压力分布不均匀。用单冲时，片剂的上半部压力较大;用旋转压片机片剂的上下两面的压力较大。解决办法：换用塑性较强的辅料，改用粘合力较强的粘合剂;在万不得已的情况下换压片机，延长压片时间;换用二次压缩，增加药物被压缩时塑性变形的比例，减少弹性内应力，适当的减少压力。 崩解超时限或溶出速度小:引起崩解超时限或溶出速度小的原因为原辅料物质的疏水性较强；压片工艺：一般压片力大，则药物的溶出速率愈小；药物在辅料中分散面积愈大，则药物的溶出速度快。解决办法：加入较多的崩解剂；选择适宜的混合方法。 松片:引起松片的原因为药物弹性恢复力大，可压性差。解决办法为加入易塑性形变的成分。 片重差异超限:颗粒的粗细相差太悬殊或颗粒的流动性差。解决办法为减少颗粒的粗细差异或加入助流剂，改善药物颗粒的流动性。（8）包装包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。 内包装、外包装内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。 标签、说明书根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。 包装设计药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装 根据克苯磺酸左旋氨氯地平片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。7片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，400盒/箱，每箱中含出厂合格证一张（9） 工作操作安全备忘录根据生产工艺要求，制粒工序中用有机溶剂乙醇作为润湿剂，工艺设计将该工序按甲类防火进行考虑，在设备、建筑、机构、电气、通风等诸方面都提出了具体要求。此外，对产生粉尘较集中的区域或设施如一步制粒机和沸腾干燥机均采用防爆设备。以上这些所有工序的生产操作均必须按有关的 要求制定严格的操作规程，并经安全教育考核合格后方能上岗操作。3.1.3 生产过程控制分析表3.1盐酸度洛西汀分散片生产过程控制分析项目一览表工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度，异物每批配料投料品种，数量1次/批一步制粒颗粒粘合剂浓度 温度 筛网；含量，水分1次/批，班压片片子平 均 片 重定时/班片 重 差 异3-4次/班硬 度，崩 解 时 限1次以上/班外 观随时/班含 量，均 匀 度，溶 解 度每批包装铝塑包装 随时/班装盒数量，说明书，标签随时/批装箱数量，装箱单，印刷内容每箱3.2生产工艺验证3.2.1验证的目的和意义对生产工艺过程进行验证是十分重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术参数，以确认工艺处方的可靠性和重现性。众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现各种问题，甚至无法生产的情况屡见不鲜，其原因就是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。3.2.2工艺验证的要求验证是GMP的重要组成部分，生产工艺的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。工艺验证的具体要求： （1）关键工艺应该进行前验证或回顾性验证； （2）采用新的工艺规程前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品； （3）生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。 3.2.3验证内容及标准有关片剂验证项目、标准、结果判定等见表2.3。表3.2. 片剂工艺验证项目及标准验证项目标准验证结果粉碎过筛药粉全部通过5号（80目）且过6号筛（100目）的药粉95%粗碎过筛收率及物料平衡应符合工艺规程要求粉碎药粉粒度检查符合要求，粉碎过筛收率及物料平衡达到标准规定制粒纯水用量13%，排风温度40；进风温度70，干燥时间405min，颗粒水分0.5%1.5%，松密度0.5500.558水分、筛目、松密度符合规定配料、总混混合时间为10分钟，混合后总混收率及物料平衡均应达到工艺规程要求收率及物料平稀达到标准要求压片转速 转/分钟，素片外观光洁、整齐、无花色、裂片、桧片等，片重差异%，收率及物料平衡符合工艺规程的要求工艺参数达到要求，片重、在规定范围内收率及物料平衡在规定范围内包装铝塑水泡眼饱满，不与药物粘连；铝塑板裁切规整，铝箔面平整无皱褶热合均匀，紧密，数量准确批号清晰，准确、端正、整齐药品外观符合标准，排片误差0.1%外观合格，排片误差在规定范围内，包装收率及物料平衡，在规定范围内成品质量1、 成品外观符合质量标准2、 成品质量符合质量标准3、 印刷性包装材料平衡应符合工艺规程要求包装材料是现存版本质量检验合格，批号有效期等打印正确、端正、清晰、成品经检验符合质量标准，说明书、标签、小盒和大箱的物料平衡应在规定范围内第4章 物料衡算4.1物料衡算物料衡算的计算基准：药物制剂车间通常以一批或一日产量为基准，年生产日视具体情况而定，通常有250天，300天，330天等，以此为基准进行物料衡算。物料衡算就是计算原料与产品的定量转变关系，并计算各种原料的消耗量、各种车间产品及副产品量，损耗量，它是质量守恒定律的具体表现形式。其表达式为： G1 - 输入的物料量; G2 - 输出的物料量；G3 - 物料的损失量;片剂的生产中，需要根据每小时的产量进行设备选型，这就要求对原辅料作准确的物料衡算。在生产的最后过程，还需要对片剂进行包装，所以也要对包装材料进行衡算。因此，盐酸度洛西汀分散片的生产的物料衡算由原辅料衡算和包装材料衡算两大部分组成。4.1.1基础计算数据年工作日 300天/年 6小时/班 3班/天4.1.2物料衡算内容 物料衡算包括四个部分： (1)主辅料用量衡算； (2)包装材料衡算； (3)原料及其他辅料、包装材料、规格、单耗、年消耗量.4.2 原辅料用量衡算 盐酸度洛西汀分散片车间产量年产量：10亿片/年日产量=10亿/300天=333.4万片批生产量=333.4万片/3班=111.2万片每小时产量=111.2万片 /6小时=18.52万片原辅料的物料计算主药的计算（见表3-1）设所有原辅料的纯度为100%颗粒收得率98% 产品总收得率98%表3.1苯磺酸左旋氨氯地平处方原料处方（克/片）总利用率（）批用量（千克）盐酸度洛西汀0.029822.694甘醇酸酯淀粉钠0.059856.735乳糖0.12398139.567羟基丙基纤维素0.0759885.102糖精钠 0.002982.269薄荷糖0.039834.041注：处方在任务书中获得。各主药的质量百分含量在厂家生产的原料药查得。利用率考虑各个方面的因素取在混合压片中损耗的原辅量为总量的0.2%，其他工序损耗近似为零。批