制药企业GMP培训.pptx

GMP知识培训,企业最大的投入不是金钱,是培训,而是精力 是理念的灌输,授之与渔，一世鱼,授之与鱼，一时鱼,为员工提供终身受聘的能力,而非终身聘用的条件,培训内容,药品质量各环节及法律法规系统,GMP / GCP,GMP药品生产质量管理规范 GAP中草药裁培规范,GSP 医药商品质量管理规范,GUP 医药商品使用管理规范 GPP 医院药房管理规范,我们的任务,在日常的生产和质量管理的全过程中确保：,产品药品,安全性：使用安全，毒副作用小。 有效性：疗效确切，适应症肯定。 稳定性：质量稳定性，表现在化学、物理等方面。稳定性好，有效期长，服用方便。 均一性：表现为物理分布方面的特性，是体现药品标准的质量特性。,药品的质量要求,原料、辅料品种多，消耗大； 采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备； 药品生产的复杂性、综合性； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。,药品的质量要求,什么是GMP ?,药品生产质量管理规范 GMP是Good Manufacturing Practice 的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。,GMP的发展简史,“反应停”事件 1962年美国修改了（联邦食品药品化妆品法） 1963年美国国会第一次颁布为法令 1969年WHO组织建议各国采用GMP制度 1974年日本政府颁布GMP 1975年WHO组织正式公布GMP 1978年美国再次颁行经修改的GMP（cGMP）,1956-1962年，原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种用于妊娠反应的药物反应停（沙利度胺），结果在世界上17个国家造成了12000多例畸形婴儿。畸婴短肢畸形，形同海豹，故称海豹肢畸形，反应停事件被称为是“20世纪最大的药物灾难”。,GMP在中国实施的情况,1982年“药品生产管理规范”（试行本） 1984年“药品生产管理规范”（中国医药总公司） 1988年“药品生产质量管理规范”（卫生部） 1992年“药品生产质量管理规范”（卫生部） 1998年“药品生产质量管理规范”（国家药品监督局） 2011年 “药品生产质量管理规范”,GMP的分类,实施GMP的目的,保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。,污染、混淆和人为差错,GMP的思想,系统的思想 预防为主的思想 全过程控制的思想 全员参与的思想 技术与管理相结合的思想,GMP实施重点,2019/7/6,16,GMP,调查,客户投诉处理,产品稳定性管理,实验室控制,供应商控制,审计,质量参与,培训,系统回顾,验证,物料管理,调查,变更控制,产品开发,GMP基本内容,2019/7/6,17,物料,设备,环境,人员,正确的方法厂房,GMP执行,2019/7/6,18,有章可循,有案可查,照章办事,GMP缺失,2019/7/6,19,药品的三种质量风险,第一种是设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有发现；（如反应停、PPA事件等） 第二种是生产、经营过程中的质量问题和事故，生产、贮存、运输过程没有符合或维持药品预期的质量要求；（如梅花K胶囊事件） 第三种是使用过程质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。（如注水人事件）,2019/7/6,20,1、PPA事件,PPA是苯丙醇胺又称盐酸苯丙醇胺或盐酸去甲麻黄碱的简称。 主要用于治疗感冒，是美国批准的唯一一种非处方类减肥药；含PPA的药物已在美国使用了50多年。 美国FDA通过历时5年，对2000个1849岁的患者，其中半数为女性进行研究，发现约35个发生中风的女性中约有6人服用过含PPA的减肥药，在约650个没有中风病史的病人中，有1人使用过含PPA的减肥药。与脑区内某部位血流中断而致缺血性中风不同，PPA的副作用是增加因脑内出血而致出血性中风的危险。据美国FDA估计，美国消费者每年购买60亿剂含PPA的成药，让这些含PPA的药品撤出市场，每年将能防止200500名1849岁的人士中风。 2000年11月14日国药管安2000524号关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通知，暂停使用和销售所有含 PPA的药品，暂停国内含PPA的新药、仿制药、进口药的审批工作，涉及到15个含PPA的复方制剂。 中美史克损失7个亿。,2019/7/6,21,2001年8月20日，株洲一医院消化内科副主任陈维顺在查房时，发现消化内科29床的李凤艳服用了自己在药房购买的广西半宙制药集团第三制药厂生产的“梅花K”黄柏胶囊（以下简称“梅花K”）后出现了消化道的反应。 9月6日，株洲市一医院已经收治了58名因为服用“梅花K”中毒的病人，其中40人住院治疗，一人成为植物人。 广西半宙制药集团第三制药厂原法人代表为了谋求更大的经济利益，把其产品委托代理给陕西某医药公司负责总经销和外包装的提供。代理方擅自在药品说明书上扩大药品功能及适应症，并要求厂家添加四环素成分。 根据湖南省药检部门检测结果表明，该药厂添加了过期失效的四环素（厂家承认添加了四环素成分）。药中含有的四环素降解产物远远超过了国家允许的安全范围。人服用后，临床表现为多发性肾小管功能障碍综合症。 该药的最大危害是对人体的肝、肾造成损伤，特别是对肾小管的损伤。 这是一起致人以严重危害、且中毒人数众多的假药案件。涉及到全国25个地区。 涉案人员被逮捕判刑。,2、“梅花K”胶囊事件,2019/7/6,22,3、“注水人”事件,“地球人都知道，一天只有24小时，可我住院一天就输了30个小时的液？还有一天竟然输了81瓶液体，40支庆大霉素。这种输法，我岂不成注水病人？”今年2月18日到3月25日，广汉中学退休教师王大川在四川广汉市第三人民医院住院34天，可出院时，一张“可怕”的费用清单把他吓了一跳。 2月18日，他来到广汉市第三人民医院（简称广汉三医院）。王大川说，他的左肋有一个引流管，每天只需要到医院清洗从引流管流出的分泌物，更换创口上的纱布和棉球。广汉三医院医生建议他“只有住院才能报销医疗费”。 仅2月24日，他就“消费”了70支青霉素钠、61瓶氯化钠、14支庆大霉素、10瓶林格溶液、54支VC针、止血敏12支 2月25日，医院又“卖”给他10支庆大霉素、20瓶氯化钠 2月26日，止血敏36支、36瓶氯化钠 2月27日，他竟“用”了81瓶氯化钠、40支庆大霉素 事后，当他拿着这份清单向其他医院的医学专家“求教”时，专家告诉他：“大象一次也用不了这么多青霉素；要是真打了这么多庆大霉素，你耳朵应该早就聋了；这么多液体也足以让你变成注水人。”,培训内容,GMP重要理念介绍,2019/7/6,24,2019/7/6,25,新版GMP新理念介绍,实施GMP的目的 质量管理体系 质量风险管理 持续稳定 持续改进 与无菌药品相关的新要求 实施GMP应基于科学和风险,2019/7/6,26,新版GMP新理念介绍,实施GMP的目的 确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准 最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和差错,2019/7/6,27,新版GMP新理念介绍,质量管理体系 质量责任明确具体 企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人 质量受权人 质量管理的要求全面细 与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密 将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终,2019/7/6,28,新版GMP新理念介绍,质量风险管理 定义 在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程 质量风险管理的原则 应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联 质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应。,2019/7/6,29,新版GMP新理念介绍,质量风险管理 质量风险管理适用的范围 可应用于药品质量的不同领域 原料药 制剂 生物制品 生物技术产品 涉及整个生命周期 研发 生产 销售 现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）,2019/7/6,30,风险要素,风险=可能性严重性,2019/7/6,31,风险及可检测性的相关性,风险=可能 性严重性,低可检测性 高风险,高可检测性 低风险,2019/7/6,32,启动质量风险管理程序,风险识别,风险分析,风险评估,风险减小,风险接受,质量风险过程结果/输出,审核事件,风险沟通,风险管理工具,风险评估,风险控制,风险审核,不可接受,典型质量风险管理程序图,2019/7/6,33,新版GMP新理念介绍,开发 生产 发运 患者,好的风险管理能确保产品的高质量,识别 并 控制 潜在的质量问题,通过:,质量风险管理,新版GMP新理念介绍,质量风险管理 风险管理的方法 基本风险管理简易办法（流程图，检查表等） 失败模式和影响分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis） 失败模式、影响及危害性分析（FMECA：Failure Mode, Effects and Criticality Analysis） 故障树形图分析（FTA：Fault Tree Analysis） 危害分析和关键控制点（HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points） 危害的可操作性分析（HAZOP：Hazard Operability Analysis） 基础危害分析（PHA：Preliminary Hazard Analysis） 风险排序和过滤 辅助统计工具,新版GMP新理念介绍,持续稳定 目的是确保产品质量 持续稳定涉及的方面 物料及其生产商 产品处方和工艺 生产设备 操作规程 检验方法 确定是否持续稳定的手段 持续保持验证状态 持续稳定性考察 产品质量回顾分析 趋势分析 对变更、偏差、超标结果的处理,新版GMP新理念介绍,偏差处理 偏差的定义 不符合指定的要求 指定的要求包括 标准操作规程 工艺规程 检验操作规程 确认和验证方案 稳定性考察计划等,新版GMP新理念介绍,偏差处理 常见方法 根据质量风险分类管理 轻微偏差 重大偏差 进行必要的调查 找到根本原因 采取整改措施 采取预防措施,新版GMP新理念介绍,偏差处理的流程,及时执行,跟踪趋势,确认方案的有效性,管理层回顾,调查,超标结果处理 调查 仪器 试液、对照品和标准品 检验方法 操作环境 人员的操作 取样,新版GMP新理念介绍,新版GMP新理念介绍,持续改进 自检 产品质量回顾分析 纠正措施和预防措施 企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施 调查的深度和形式应与风险的级别相适应 纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺,新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 更衣 无菌生产操作 培养基模拟灌装 灭菌方法,新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验,新版GMP新理念介绍,43,43,洁净度级别的标准,新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准 A级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准（新版GMP）,各级别空气悬浮粒子的标准,新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准（新版GMP）,洁净区微生物监测的动态标准,新版GMP新理念介绍,MERCK MAS-100,Millipore,浮游菌采样仪,新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品的厂房、设备设计 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度 通常采用以下方法 将人员与环境隔离 限制人员接触无菌物品 使其完全离开（操作）环境 上述方法结合使用 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择,新版GMP新理念介绍,49,49,非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,关键操作区气流方向示例,新版GMP新理念介绍,生产用隔离器,新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 环境监测 考虑以下方面,洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估,新版GMP新理念介绍,合理确定取样点的位置,污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域,与无菌药品相关的新要求 无菌操作,更衣 无菌生产操作 当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。 人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。,新版GMP新理念介绍,无菌更衣程序验证,与无菌药品相关的新要求 培养基模拟灌装,应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批,新版GMP新理念介绍,新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 培养基模拟灌装 培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则： 灌装少于5000支时，不应检出污染品；灌装在5000至10000时：,有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 灌装超过10000支时： 1支污染需进行调查 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 发生任何微生物污染时，均应进行调查,深圳翰宇药业&甘肃成纪生物药业有限公司,新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌,GMP认证检查程序,内容,1.GMP认证管理办法,2011.08.02,2.主要内容,实行两级认证,2.主要内容,3.认证程序,4.认证对象,新开办药品生产企业、药品生产企业新增生产范围，在取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30天内申请认证。,5.现场检查的方式,6.实施G