药理学-动脉粥样硬化药2004级.ppt

第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,Lipidemic-modulating drugs and antiatherosclerotic drugs,AS形成过程：,第一节 调血脂药,血脂与AS的关系： 1血脂的组成与含量,脂蛋白 乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白(Lpa),2脂蛋白的组成及功能,国内高脂血证诊断标准（1997年）,诊断,合适水平 高脂血症,血浆总胆固醇,血浆三酰甘油,单位 mg/dl,200 150,220 150,临床高脂血症的分类,注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇,调脂治疗的目标水平,冠心病一级预防: 饮食调节及非药物治疗 效果不满意的高血脂者, 应进行药物治疗。 无冠心病危险因子者：TC6.24mmol/L(240mg/dl) LDL-C4.16mmol/L(160mg/dl). 有冠心病危险因子者: TC5.72mmol/L(220mg/dl) LDL-C3.64mmol/L(140mg/dl).,冠心病二级预防： 尤其有急 性冠状动脉综合征者，调脂药越 早应用越好。,非药物治疗,改变生活方式 1 减肥治疗 2 健身运动 3 戒烟 4 行为矫正,饮食治疗,1 限制胆固醇、甘油三酯的摄入 2 增加富含纤维素食物的摄入 3 减少酒类的摄取 4 增加茶类的饮用量 5 保健食品：苹果、洋葱、大蒜、大豆等,2004年销售药物前位药物,2004年全球医药市场规模为5180亿美元，增长率为7%，相比2002年和2003年的增长率为9%和10%有所缓解，但仍然是有较高增长率。 如：2004年销售药物前位药物 Lipitor (阿托伐他汀) 108.6亿美元（辉瑞） Zocor (辛伐他汀) 52.0亿美元 （默克）,促进动脉硬化因素,TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB HDL、apoA 调血脂药的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA,常用调血脂药,一、主要降低TC和LDL的药物 （一）HMG-CoA还原酶抑制剂 (他汀类）,1976 Endo 桔青霉菌 compactin 1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k 1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀类 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin),发展史,药理作用及机制,1调血脂作用： LDL-CTCTG, 略HDL-C。 特点：剂量依赖性，2周疗效明显，46周达高峰，长期应用可维持疗效。,作用机制,竞争性抑制HMG-CoA还原酶， Ch合成。 代偿性增加LDL受体数量及活 性。 VLDL代谢， VLDL的合成及释放。,他汀类药物对血脂水平的影响,药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（%） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG 洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1 氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3 普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0 辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3 阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2,2非调脂作用,改善血管内皮功能 血浆C反应蛋白， 炎性反应 VSMCs的增殖和迁移 血小板聚集，抗血栓形成 动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定斑块 (6) 单核细胞巨噬细胞的黏附和分泌功能,临床应用,1高脂蛋白血症：a型、b和型； 型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。 2预防心脑血管急性事件：用于冠心病 一级和二级预防，明显发病率和死亡率。,WOSCOPS：普伐他汀40mg/d，TC 20%，LDL-C26%，TG12%，HDL-C5%，CHD事件的相对危险性31%，心血管病总死亡率32%。 4S：辛伐他汀2040mg/d，TC、LDL-C、TG分别25%、35%和10%，HDL-C8%，冠心病的相对危险30%，冠心病死亡的相对危险性42%。,有关的临床试验,不良反应,发生率2%9%, 多见GI、皮肤潮红、头痛。 约1%致GPT, 与剂量有关, 停药 23个月可恢复。 1%发生肌病综合征，肌痛、CPK,严重 者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用（10%30%）。,（二）胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺 cholestyramine） 考来替泊（降胆宁 colestipol),作用,在肠道中与胆汁酸结合： 食物中脂类吸收； 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用； 促肝中Ch转化为胆汁酸； 肝细胞表面LDL受体，活性。,临床应用 主要治疗a型高脂蛋白血症 TC20% LDL-C25% 长期用药可使心肌梗死的死亡率降低,二、主要降低TG及VLDL的药物,(一)贝特类（苯氧酸类） 吉非贝齐(gemfibrazil, 诺衡) 非诺贝特(fenofibrate, 力平脂) 苯扎贝特(benzafibrate, 必降脂),药理作用,1.调血脂： TG 22%43% TC 6%15% 2. 抗炎、抗凝血、抗血栓,1. 激活过氧化体增殖物激活受体 PPAR (peroxisome proliferator activated receptor)， apoC、 LPL、 apoAI等基因的表达。 2.某些凝血因子活性，纤溶酶原 激活物抑制物(PAI-1)产生。,作用机制 最新研究认为,临床应用,b、型和混合型高脂蛋白血症。 苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。,（二）烟酸类 烟酸(nicotinic acid),作用 大剂量 TG、VLDL达20%60%；LDL-C慢(57d)而弱（10%25%）；HDL 15%30%；Lp(a)。,作用机制 1抑制脂肪细胞的脂肪酸分解作用。烟酸通过降低脂肪组织内的cAMP水平，增加磷酸二酯酶的活性，使脂肪酶的活性下降，抑制了脂肪酸细胞的脂解作用，引起血浆游离脂肪酸水平迅速下降。 2增加HDL的水平。 3抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。,应用 ： 广谱，对、型高脂血症均有效。适用于混合型、高TG、低HDL及高Lp（a）血症。,第二节 抗氧化剂,ox-LDL促进AS病变发生和发展。 LP(a)和VLDL被氧化可增强其致 AS作用。 HDL被氧化可转化为致AS作用。,普罗布考(probucol, 丙丁酚),降低LDL, 明显降低HDL 美国等国家已基本不用。,第五节 抗AS药的新趋向,一、作用于RAS的抗AS药 ACEI: 卡托普利、雷米普利等 AT1拮抗剂: 氯沙坦、缬沙坦等,二、血浆净化疗法 LDL去除,维持一周 三、基因治疗 1 离体基因治疗 体外培养细胞, 转染LDL受体, 注射回体内. 2 体内基因治疗,Questions 1. 用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类? 2.他汀类药物的作用点在那里?有哪些药物?,治疗高胆固醇血症的首选药是： A洛伐他汀 B烟酸 C普罗布考 D考来烯胺 E以上都不是,下列哪种药物可阻断肠道胆固醇的吸收： A烟酸 B考来烯胺 C洛伐他汀 D吉非贝齐 E-亚麻油酸,苯氧酸类药物对下列哪型高血脂效果最好： AIIa型 BIII型