GAS 在重型颅脑损伤合并急性胃粘膜病变中的动态.doc

gas 在重型颅脑损伤合并急性胃粘膜病变中的动态变化陈轩，任海军，袁光 兰州大学第二医院神经外科，甘肃兰州 (730030） e-mail：2008摘要：目的 观察重型颅脑损伤合并急性胃粘膜病变（agml）患者血清胃泌素（gas） 水平的动态变化, 并探讨其机理与意义。方法 采用放射免疫法检测45例重型颅脑损伤患者伤后第1d及第3、7、10d血清gas的水平，同时观察agml病变情况。结果 重型颅脑损伤后血清gas水平高于正常对照组；且并发agml患者的血清gas水平高于无agml患者，3d时为最高值（p0.01）。结论 血清gas参与了重型颅脑损伤并agml的发生和发展，对血 清gas的动态检测可作为重型颅脑损伤并agml的预测指标。关键词：重型颅脑损伤；胃泌素；急性胃粘膜病变中国图书资料分类号：r651.1文献标识码：a正常人体各种激素水平处于动态的平衡中，受控于严格的调控系统。而重型颅脑损伤引 起的应激状态则打破了这种平衡。脑肠肽在这一过程中如何引起消化道病变，目前研究较少， 我们通过动态观察血清胃泌素（gastrin， gas）的水平变化，来探讨这胃泌素与急性胃粘 膜病变（acute gastric mucosal lesion， agml）的关系。1. 对象与方法1.1 一般资料:45 例重型颅脑损伤患者（伤后 24h 内 gcs 评分8 分），男 26 例，女 19 例。年龄 1981 岁，平均 47.4 岁。其中, 弥漫性轴索损伤 11 例，脑挫伤并急性硬膜下血肿 12 例，脑内血肿 8 例，单纯蛛网膜下腔出血 4 例，硬膜外血肿 10 例，其中合并 agml 者 29 例，反复消化道出血者 7 例，经胃镜下确诊并止血 6 例。1.2 实验分组:对照组：为正常健康体检者 20 例,男女各 10 例。重型颅脑损伤组：选取 45 例重型颅脑 损伤患者，根据是否并发 agml 分为 a 组（有 agml）和 b 组（无 agml）。1.3 agml 的判定:入院时患者均经头颅 ct 或 mri 证实，24h 内格拉斯哥评分(+)或大便 潜血(+)，则判定为 agml，若呕吐物（或胃液）中潜血+或大便潜血+，行纤维 胃镜检查，以镜下观来判定是否有 agml。1.4 实验方法:对照组:选用无颅脑损伤病史,无心、肺、胃病史的健康人体检患者,清晨空腹采集静脉 血4ml。颅脑损伤组:所有患者（伤后24h内）均在入院后未经任何处理前采集静脉血4ml, 以后第3、7、10d均于清晨空腹状态下采集静脉血4ml；采血同时检验胃液及大便潜血情况或-5-行纤维胃镜检查。所有血样标本均在-200c下保存，并在3个月之内检测。检测方法:采 用放射免疫法测定gas。试剂盒为北京华英生物技术研究所提供，操作严格按药盒说明书进行。数据处理:采用spss11.5统计学软件包，各参数以 x s 表示。不同伤情的数据组间比 较采用方差分析（anova），组间方差不齐的采用非参数kruskal-wallis秩和检验，两样本 比较时采用t检验。 p0.05为差异有统计学意义，p0.01为差异具有显著性。2. 实验结果重型颅脑损伤组与正常对照组患者血清gas水平比较见表1。并发agml组和无agml组患者血清gas水平比较见表2。表1 重型颅脑损伤组、对照组患者血清gas水平比较（pg/ml， x s )分组ngas重度颅脑损伤组1d4586.92+14.43*3d7d10d140.53+17.29*121.90+18.40*103.28+17.16*正常对照组2064.15+20.97注:与正常对照组比较,*0.01.表2 a组和b组患者血清gas水平比较（pg/ml， x s )分组ngasa291d88.04+13.723d147.63+14.00*7d127.93+17.79*10d106.90+18.24b161d84.87+15.893d127.67+15.407d110.97+14.3110d96.73+13.07注:与b组比较, *0.01重型颅脑损伤患者血清 gas 水平升高；与正常对照组相比差异显著(p0.01)，发病后3d达高峰。并发agml患者和无agml患者血清gas水平比较，7d和10d时血清gas水平差 异显著（p0.01）。血清gas水平变化与重型颅脑损伤并agml有显著相关性。3. 讨论3.1agml 的形成机制自1932年cushing发现重型颅脑损伤可并发急性应激性溃疡、出血以来，agml作为重型颅脑损伤后的一个常见而又严重的并发症，正日益受到临床医师们的重视。它的发生可能 与以下因素有关：胃粘膜微循环障碍。重型颅脑损诱发机体强烈的应激反应，交感神经兴 奋，体内儿茶酚胺类物质大量释放，引起胃粘膜血管痉挛、粘膜下层动静脉短路开放。胃粘 膜缺血可导致两种后果：一是胃上皮细胞内能量缺乏，上皮更新速度减慢；二是可能破坏胃 维持酸碱平衡的正常机制。缺血缺氧还增加了胃粘膜对致伤因子的易感性，超氧自由基对胃 粘膜缺血的损伤起重要作用。胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃内h+反弥散。这是由于脑干、 下丘脑部位原发或继发性损害，刺激副交感或抑制交感中枢使自主神经功能调节紊乱的结 果。重型颅脑损伤早期，主要是应激引起的交感神经兴奋使胃肠供血下降、泌酸减少。如颅 内压持续增高，压力通过传导压迫第四脑室或脑干、下丘脑等，由于上述结构的牵拉、扭曲， 可在交感兴奋之后出现副交感受刺激现象，使胃酸分泌增加。当粘膜缺血、屏障功能损伤后， 低浓度的胃酸也可损伤胃粘膜。胃粘液-碳酸氢盐屏障功能障碍。在强烈的应激状态下， 胃粘液蛋白肽在核糖体内合成过程中的酰化、糖化过程受到抑制，胃粘液和碳酸氢盐分泌减 少。胃粘膜维持表面粘液层ph梯度功能减弱。胃粘膜上皮更新异常。重型颅脑损伤使病 人处于高能消耗状态，病人实际能量消耗可达基础需要量的1.53倍，即使早期给与高营养， 仍呈负氮平衡状态。导致胃粘膜上皮细胞dna和rna合成减慢、上皮细胞增值受抑。危重 症患者，尤其在禁食状态下，胃粘膜更新减慢更为明显。粘膜组织内保护性物质含量减少。 如前列腺素、内源性巯基、生长抑素等。胆汁返流。严重颅脑损伤应激时交感神经兴奋， 在急性期内多有不同程度的胃肠麻痹、胃肠蠕动减弱甚至消失，幽门持续开放，胆汁返流入 胃。胆盐可抑制粘液、hco3-分泌，增加胃粘膜上皮的通透性，从而破坏胃粘膜屏障。反流 的胆汁尚能促进胃窦g细胞分泌gas，促进壁细胞分泌胃酸，使胃粘膜进一步损伤。其他 因素影响。重型颅脑损伤后的agml还与代谢性酸中毒、低氧血症、低血压、高血糖、低血 糖、肝肾功能状态等因素相关。全身酸碱平衡失调等均参与agml的形成。总之，颅脑损伤后并发 agml 的发病机制较为复杂，现尚不完全清楚，目前认为是多 种因素综合作用的结果，但主要是因中枢神经损伤后，通过应激引发体内多种因素“瀑布样” 连锁反应1，破坏了胃十二指肠粘膜保护因子和攻击因子之间的平衡所引起的。3.2 血清 gas 升高机制gas主要由胃窦及小肠粘膜的g细胞分泌,在中枢神经系统，下丘脑、神经垂体的催产素 能神经元、小脑神经元、延髓的迷走神经背核也含有gas。它是最强和最重要的促胃酸分泌 激素,它还能促使胃蛋白酶、促胰液素、胰液、胆汁中水和盐的分泌。gas直接刺激壁细胞 分泌胃酸的作用较弱,其主要通过作用于胃肠道嗜铬样细胞上的高亲和力的cck/gas受体, 促进细胞中组氨酸脱羧酸的基因表达以及组胺的合成与释放,从而促进胃酸分泌2。以往的研 究表明:急性颅脑损伤患者血清gas明显高于正常，且伤情越重gas升高越明显3；其消化道 出血的发生率也越高。本研究显示:在重型颅脑损伤后3d,血清gas水平达最高峰,与agml高 发时间相吻合。其升高的可能机制是：3.2.1 神经系统机制 颅脑损伤的早期，交感兴奋使儿茶酚胺类水平增高,胃粘膜血管强烈持久收缩,胃粘膜缺血,导致胃酸分泌减少。通过反馈机制使 gas 分泌增加。同时，胃壁粘膜细胞基底部颗粒受刺激,也诱发了 gas 分泌4。以后随着颅压的持续升高，直接或间接地影响了丘脑、丘脑下部、延髓内迷走神经及边缘系统的结构和功能5, 迷走神经高度兴奋，释放的乙酰胆碱（acetylcholine，ach）和胃泌素释放肽（gastrin releasing peptide，grp）,使 gas 分泌增加。 下丘脑视前区为溃疡发生中枢,丘脑下部与胃运动、胃液分泌及胃粘膜血流量有密切关系。蛛网膜下腔出血可直接刺激丘脑、丘脑下部, 影响副交感中枢, 使其作用于内分泌系统, 从而引起 gas 分泌增加。从丘脑下部发出的交感神经下行纤维束在脑桥被盖部通过，而该 纤维束与胃分泌功能相关，因此,丘脑、脑干等病变时,与内脏活动有关的自主神经系统功能 产生改变,导致 gas 水平明显增高,容易发生 agml。3.2.2 体液与局部机制颅脑损伤导致 gas 分泌增加并不全是中枢神经系统的直接作用。颅脑损伤引起肿瘤 坏死因子 (tumor necrosis factor-，tnf-)升高, tnf- 又能诱发白细胞介素 8(interleukin-8， il-8)等炎性因子的产生,二者均可刺激 g 细胞释放 gas6。下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑-肠 轴 (brain-gut axis)30系统中的兴奋性递质如 p 物质水平下降，而抑制性递质如降钙素基因相 关肽（calcitonin gene-related peptide，cgrp）浓度升高,其相应的受体亦可发生变化,导致胃 肠传输时间延长和胃排空抑制。食物中的化学成分、蛋白质分解产物如胺类和氨基酸等刺激 g 细胞释放 gas。另外，生长抑素-生长激素轴调控发生紊乱7,也可引起 gas 分泌增加。生长抑素（somatostatin，ss）对 g 细胞的释放具有强力的抑制作用,并可直接抑制壁细胞 分泌胃酸8。agml 使分泌 ss 的 d 细胞功能受损, g 细胞失去了控制。粘液-碳酸氢盐 屏障受损，大量 h+扩散至粘膜内，促使肥大细胞脱颗粒，大量的组胺一方面破坏了毛细血 管壁，使粘膜充血水肿，另一方面也刺激了 g 细胞分泌 gas。前列腺素（prostaglandin， pg）具有强烈的抑制胃酸-胃蛋白酶原分泌，调节碳酸氢盐分泌，保护胃粘膜不受胃酸侵蚀 等功能。胃粘膜中 pg 含量和血清 gas 含量呈负相关变化。颅脑损伤时 gas 水平与皮质 醇水平呈正相关变化，说明肾功能越差，gas 水平越高。重型颅脑损伤可以导致肾功能降 低。表皮生长因子(epidermal growth factor，egf)在细胞增殖和分化中起重要作用。它能 抑制胃酸分泌， agml 自愈过程中胃液中 egf 含量明显增高,反馈性刺激了 gas 的分泌增 高。也有学者认为 egf 直接刺激了 g 细胞分泌 gas9，10。重型颅脑损伤后血清 gas 水平明显升高，如果并发 agml，血清 gas 可进一步升高， 说明血清 gas 参与了重型颅脑损并 agml 的发生和发展。因此,早期动态监测血清 gas 的 变化,不仅能动态观察病情发展过程,而且对预后判断有一定参考价值,如发现逐渐升高的 gas 血症,应高度警惕 agml 发生，gas 可能会成为 agml 的预测指标。参考文献1 labeur m, theodoropoulou m, sievers c, et al. new aspects in the diagnosis and treatment of cushing diseasej. front horm res. 2006，35:169178.2 kidd m, modlin im,black jw，et al.a comparison of the effects of gastrin, somatostatin and dopamine receptor ligands on rat gastric enterochromaffin-like cell secretion and proliferationj. regul pept.2007，143(13):109117.3 李昌明,张金海. 颅脑损伤患者血浆胃动素血清胃泌素含量变化的观察j.中国医师杂志,2005,7(3):294296.4.hanekamp mn, spoel m, sharman-koendjbiharie m, et al. gut hormone profiles in critically ill neonates on extracorporeal membrane oxygenationj.j pediatr gastroenterol nutr,2005；40(2):175179.5.sobhani i, buyse m, goiot h, et al. vagal stimulation rapidly increases leptin secretion in human stomachj.gastroenterology,2002；122(2): 259263.6.maciorkowska e, panasiuk a, kondej-muszynska k,et al.mucosal gastrin cells and serum gastrin levels in children with helicobacter pylori infectionj.adv med sci. 2006，51:137141.7.ben-shlomo a, melmed s. pasireotide-a somatostatin analog for the potential treatment of acromegaly, neuroendocrine tumors and cushings diseasej.idrugs.2007，10(12):885895.8.schubert ml.gastric secretionj.curr opin gastroenterol.2007；23(6):595601.9.fordmg,valle jd, soroka cj, et al. egf receptor activation stimulates endogenous gastrin gene expression in canine g cells and human gastric cell culturesj.j clin invest,1997；99(11):27622771.10.machowska a,brzozowski t,sliwowski z,gastric secretion, proinflammatory cytokines and epidermal growth factor(egf)inthedelayedhealingoflingualandgastriculcerationsbytestosteronej.inflammopharmacology.2008；16(1):4047.the dynamic changes of gas,ss in severe craniocerebral injury with acute gastric mucosa lesionchen xuan, ren haijun, yuan guangdepartment of neurosurgery,the second affiliated hospital of lanzhou university, anzhou(730000)abstractobjective to evaluate the level of serum gastrin(gas) dynamically in severe craniocerebral injurycomplicating with acute gastric mucosal lesion(agml). methode the level of gas in serum of 45 patients was detected by radio-immnoassay(ria) in the 1st、3rd、7th、10th after sever