GMP条例对药品生产管理要求.doc

gmp条例对药品生产管理要求摘要： gmp条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求:对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；对原辅助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。gmp验证和国家gmp认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行gmp验证和接受国家gmp认证提供了有力的武器。 关键词： gmp 药厂 灭菌药品 洁净室我国gmp条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在gmp验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；对原辅助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。gmp验证和国家gmp认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行gmp验证和接受国家gmp认证提供了有力的武器。美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部药品生产质量管理规范（gmp）至今，美国实施gmp已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。 我国卫生行政部门在1985年实施药品管理法以后，于1988年根据药品管理法规定，由卫生部组织有关专家起草并颁布了我国第一个gmp条例，即药品生产管理规范作为正式法规。然而，这个规范比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了实施细则。于1990年，决定将规范和实施细则合并，编成药品生产质量规范修订本，并于1992年12月28日颁布。 最近，根据多年来在我国推行gmp和药品监督的实践，加上国际上实施gmp在建立统一组织机构执法方面经验，我国于1998年根据国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了国家药品监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责gmp执法工作。同时国家药品监督管理局又于1999年新颁布了药品生产质量管理规范（gmp1998年版）并制定了附录。该局又印发了药品gmp认证管理办法和药品gmp认证工作程序。 gmp是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家gmp认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视gmp的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国gmp中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格： 首先要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别（见表1） 1998版gmp附录中对gmp的验证规定了尘粉和微生物的具体要求（见表2） gmp对无菌药品的具体要求（见表3）表1 不同剂型及工序的洁净度要求 洁净级别适用剂型及工序100级不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药精烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（50ml）灌封1万级可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封，内包材处理；不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、灌装10万级不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配30万级可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般 原材料精烘包的暴露工序表2 洁净室（区）空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允数/立方米 微生物最大允数0.5um5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级 3,50005 110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,000 20,00050010800,000级10,500,00060,000-15表3 新版gmp对无菌药品的要求 最终灭菌药品100级或10,000 级背景下的局部100级大容量注射剂(50毫升)的灌封10,000级注射剂的稀配、过滤， 小容量注射剂的灌封 ，直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配非最终灭菌药品100级或10,000级背景下的局部100级灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。10,000级 灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。100,000级 最后一次精洗的最低要求。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则，就难以立足。所以说，gmp验证对臭氧灭菌提出了严格要求。一、臭氧灭菌在药品生产上的应用1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗.同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害，做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上，和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。 臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。杀菌能力强： 臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。广 谱 性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。原 料 易 得： 臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。 环 保 性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。附：在我国的gmp验证中，对臭氧有一段全面的介绍：科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用。臭氧（o3）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（o2）和单个氧原子（o）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（o2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。另外在我国卫生部1991年颁布的消毒技术规范中。寻臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：4.12.2杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁体和芽胞，病毒、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。以上这些都是我们国家的法规，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点，它即是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。2、药品生产中应用范围尽管在我国的gmp验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产中的应用是在 近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：（一）容器的消毒灭菌在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个生产单元。对它的消毒，传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度用的高一点，我们的设计浓度大于50ppm。 用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。（二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表面的消毒，所以，我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时，下班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到gmp的要求。据检测报告，应用臭氧发生器，各洁净区在40分钟内，臭氧浓度均达到10ppm以上，菌检全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时，使非生产作业减少，能耗减少，取得了满意的效果。 （三）空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按10-20 ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。（四）物品的表面消毒灭菌在药品生产过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在消毒不彻底，所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以取得100ppm以上。（五）水的消毒灭菌在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了二、臭氧灭菌在hvac系统应用方案在医药生产工艺中，对於无菌生产洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制，需要选择适宜的消毒灭菌剂，杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌，以保持无菌药品生产所必须的相应洁净度环境（无菌室）。1、应用机理与优越性利用hvac系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由hvac系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，并且使空气中臭氧浓度均匀，在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备，即可达到灭菌的目的，同时对hvac系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果，实践发现，该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用，延长其使用寿命。2、臭氧发生器选型如何选用臭氧发生器，就必须知道臭氧发生器的评价指标。一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是：臭氧产量，臭氧浓度，可靠性、使用寿命，电耗等。用于药厂的臭氧发生器功率比较小，电耗是一个次要条件。臭氧浓度单位：国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度。1%空气源臭氧浓度为12.9mg/l。1%氧气缘臭氧浓度为14.3mg/l。卫生消毒界习惯用ppm做单位。即体积百万分之一。对于空气中的臭氧，1ppm=2.14mg/m3。用hvac系统集中投加时，臭氧发生器选用按以下方法计算：首先计算实际臭氧消毒体积，实行体积由三部分组成v=v1+v2+v3，v1洁净区空间体积，v2空气净化系统体积，v3补充新风量造成臭氧损失的有效体积，实际计算过程中v3等於循环系统总风量的1.1%。根据消毒技术规范及实际应用经验，三十万级取c=2。55ppm=5mg/m3;十万级取c=5ppm=10mg/ m3;万取c=15ppm=30mg/ m3;百级取c=20ppm=40mg/ m3 。w=c*v/s 其中w：实际选用臭氧发生器的产量，单位为g/h。c：车间消毒需保持的臭氧浓度v：实际臭氧消毒体积 s：臭氧衰退系数0.4208如工厂为空气灭菌，洁净室所需臭氧浓度定为c=5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度c为10ppm。工程技术叁数消毒面积s=36*48=1728 m2 标高h=2.6 m 送风量为100000m3/h根据工厂提供的工程叁数 v1=s*h=1728*2.6=4492.8m3v2忽略不计v3=100000*1.1%=1100m3实际臭氧消毒体积 v=v1+v2+v3=4492.8+1100=5593m3所需臭氧投加量 w=c*v/s=10*2*5593/0.4208=266g/h考虑管道及其它因素影响，选择臭氧发生器的产量为280g/h3、臭氧发生器安装位置有以下几种方法：（1） 分体或移动式放在单独房间内（2） 组装在空调机组中（3） 在总送风管道内（4） 在总回风管道内（5） 单独设置，只将排气口插入送（回）风管道内现在都采用第五种方式，它由一套臭氧发生器产生臭氧可同时供多个车间使用。流程如下：空压机-富氧机-臭氧发生器-空调总送风管-各净化区。臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中，利用hvac系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，此安装方法对新建、改建厂房均适用.对没有hvac系统的房间，可以把臭氧直接通到房间内，利用内循环，把臭氧扩散至整个房间，同样可以达到消毒灭菌目的。4、臭氧灭菌经济效益分析臭氧设备运行费用 电 耗气 耗总运行费用kwh费用（元 ）m3费用（元）（元/年）2.82.830110.65.65.630111.63511.2 554.4 2956.8 甲醛运行费用 电 耗甲 醛乙 醇（75%）总运行费用kwh费用（元）用 量费用（元）用 量费 用元/年100100*24*2*11*0.6每月用360l360*11*10每月用800l800*0.75*11*497680316803960026400 （一）臭氧消毒代替化学试剂薰蒸灭菌，实现了洁净室空调系统节能。gmp实施指南要求洁净度100级，10000级区域的空调宜连续运行，非连续运行的洁净室，可根据工艺生产要求，在非生产班次时，空调系统宜作值班运行，使室内保持正压。为保证洁净度，一般空调是连续运转的，只有这才能避免洁净室受到悬浮粒子和微生物的污染，用臭氧对洁净室进行消毒灭菌，就可以在无菌室不作业时，将空调机组进行全部停止运行，上班前2小时左右，开风机消毒灭菌换空气即可，实现了洁净室的节能。如工厂空调系统送风量为100000 m3/h，风机总功率按100kw，产品生产按12小时设计，采用臭氧消毒，每天至少减小风机运行时间10小时，以每月生产27天，这样每年生产11个月计可节电： 100102711=297000 kw，如电价为0.6元/ kw,全年节约电费: 2970000.6=178200元（二）节约消毒剂减轻劳动强度，同时解决了消毒剂易燃易爆问题。（三）由於采用臭氧消毒，可以避免化学药剂薰蒸产生的二次污染问题，而且对空气过滤器有疏 导作用，这样就会延长过滤器尤其是高效过滤器的使用寿命，从而节约维护费用。（四）取消每月二次的大消毒，可延长生产周期，提高产量。臭氧消毒用於洁净室消毒，不但能满足生产要求，保持良好的工作环境，而且会产生可观的经济效益。上海广播电视大厦空调设计简介、概况建筑面积约为30000m2，主楼地面上17层，地下1层，建筑高度约100m，裙房3层，屋面高度约34m。主楼平面呈三角形，采用三个钢筋混凝土筒体支撑的大型桁架结构体系，使主楼内形成一个600m2左右的大空间。大楼为电视台业务用房，内容有：多功能综合演播厅、新闻发布厅、新闻中心、新闻演播区、新闻配音、播音区、广播电视播出中心、国际广播电视交流及陈列、国际广播电视节目编辑及制作、餐厅酒吧等。地下层为设备用房，内容有：交配电室、冷冻机房、水泵房、冷库等。二、设计标准1. 温湿度计算机中心机房、电影机房、播出磁带库等t=1824，=40%65%；门厅、陈列厅、休息厅、交流厅t=1428其他房间t=1627；2. 噪声播音室 nr15db调音室 nr25db新闻演播室 nr25db新闻发布厅 nr25db多功能演播厅 nr25db三、工程设计1.空调系统根据不同使用情况，考虑不同的空调方式。电视记者编辑用房，国际广播电视节目编辑及制作用房等为风机盘管加新风系统。送风方式为顶送回或上侧送顶回。餐厅、语言播音、调音室、新闻发布厅、展览厅、门厅、交流厅、多功能厅等为低速全空气系统。送风方式为顶送下侧回。播出中心机房、电影放映机房等为整体式空调机组系统。活动地板下送风，上部回风。2. 冷热源及空调水系统冷源为1570kw(135104kcal/h)离心式冷水机组2台，698kw(60104kcal/h)活塞式冷水机组1台，可满足不同负荷时的使用要求（夏季冷水供水温度为7）。冬季热源是原有锅炉房供应的蒸汽，水系统经气水换热器后获得60温水供冬季采暖用。空调水系统为冷、热二管制、一次泵、闭式循环系统。供、回水管分二路，一路供主楼，一睡供裙房。3. 控制风机盘管配有温控器，能进行冬、夏转换，并通过电动二通阀控制室温。空调机水路上设有带温度传感器的电动二通调节阀以控制回风温度。新同机组则控制送风温度。冷冻机房供、回水管间设有用压差控制的电动二通旁通阀。4. 播音室、调音室系统为了满足对噪声控制的要求，除播音室、调音室全部采用房中房全浮筑隔声结构外，空调机房地坪也采用浮筑楼板以隔绝固体传声。所有产生振动的设备均配置减振器、减振垫。空调机上送、回风口设软接管，供、回水接口设双向挠性橡胶软接管。管道穿墙、穿楼板处作了弹性处理。风管、水管等均采用弹性吊支架支承，以减弱振动及固体传声。在所有送、回风管上设置了必要数量的消声器及消声弯头，并采取措施，防止各室这间串声干扰。5. 多功能厅系统本多功能厅面积约为1050m2，分成舞台区、活动舞台区、观众区三部分，功能上要求能满足：.电视演播.一般戏剧演出.举办音乐会等社会活动设计人数800，照明安装容量400kw。该系统采用65000m3/h组合式空调器两套，送风管敷设在屋顶网架里面。干管分成三路，一路供观众区，另二路供舞台区。回风大部分经设在观众区卒位下的条缝风口进入下面的静压箱，再通过风管回到空调器。另外，在舞台两侧分别设置一只回风口。为了满足舞台的不同使用要求，在舞台两侧的每根回风管上各设置一只电动风门，需要时可随时关闭。三路送风管上也分别设置电动风门，以便调节舞台区或观众区的不同温度要求。为了满足对噪声控制的要求，除了在送、回风管上设置必要的消声器与消声弯头外，对组合式空调器送、回风口处的噪声级也向厂商提出了限制。6. 新闻发布厅系统由于房间的布置形式及建筑结构上的要求，本系统空调机房设在发布厅楼上。空调箱的进、出风口只能在规定的梁间穿过，且送、回风管上要安装满足噪声要求的常规消声设备有困难，故在组合式空调器的进出风口处各设计一段非标准组合式消声器，将片式消声器与消声弯头组合在一起。技术经济指标表技术指标单位空调面积房间性质冷量指标(w/m2) (kcal/h.m2)热量指标(w/m2) (kcal/h.m2)裙房3042621821