中药复方制剂开发思路研究.doc

/kmust1中药复方制剂开发思路研究黄勤挽，谢秀琼 成都中医药大学，成都（611137） e-mail：摘要：本文对中药复方制剂开发思路进行初步探讨。在坚持中医药理论指导的前提下，明 确中药复方的特点和中药复方制剂开发的关键问题，认为中药复方制剂开发是一个系统工 程，必须贯彻“科学、合理、可行”的六字方针进行开发。关键词：中药复方制剂，开发思路，系统工程1引言中药复方，系指两种或两种以上的中药，按照中医的四诊八纲、辨证论治的原则，针对 病情有机地组合而成的方剂，系与单味药相对而言。由于疾病的病程和性质复杂多变，只凭 单味药难以照顾全面，故须将多种药物适当配合，利用其相互间的协同或拮抗作用，提高疗 效或减少不良反应，以适应复杂病情的治疗。从五十二病方收载复方开始，历代医书中收载的中药复方共有10万首之多，如何从 中选择优良的处方，将其开发成制剂，供患者使用，是一个值得思考的问题。本文从中医的 疾病观和中药复方特点谈起，拟对中药复方制剂开发思路进行初步探讨。2. 中医对疾病的认识观2.1 整体的病因观中医认为，阴阳失调、邪正消长是疾病发生的基本机理。邪，即致病因素，包括外感六 淫、内伤七情、饮食、房劳、虫兽所伤及痰饮、瘀血等；正，即正气，是指人体本身所具有 的生命力、抵抗力的总称，它包括精、气、神、卫气营血、五脏、六腑、奇恒之府、津液等 功能，其中以元气为核心。疾病能否发生，就是正邪相博的结果，正气虚弱是疾病发生的关 键，而外来邪气只是发病的重要条件1。2.2 整体联系、运动变化的病理观中医学说明病证病理的基本概念是证候，它是以阴阳为总纲，以脏腑学说为基础，经过 脏腑辨证、气血津液辨证、六经辨证、卫气营血辨证等手段，来说明机体内外环境的统一性 和局部病变与整体病理反映关系的一个病理概念。它也是疾病发展过程中某一阶段病理变化 的特征，反映出该阶段的病变本质。同时还强调运动变化的观点，认为不论是简单或复杂的 病证，在整个病程中，运动变化是永恒的，因此反映出疾病的不同发展阶段，发展趋势，有 不同的转归和预后2。2.3 中医治疗思想的特点中医的治疗思想是我国历代医家在长期的医疗实践中，对人体的生理活动、心理变化、 外感病邪、内伤七情引起的病理变化进行反复认识，不断检验，总结整理，由感性认识上升 为理性认识，从而形成的一整套治疗各种疾病的思想。中医治病的特点是辨证论治，而辨证 论治则贯穿着理、法、方、药四个环节。医者通过四诊以及其他手段获得的大量材料，经过 分析归纳，才能正确地判断病机，明确病因、病位、病性，因而病机是确定治法的依据，没 有正确的辨证，施治也就无从着手。由于病机在辨证论治中居于主导地位，所以素问至/kmust1真要大论强调在辨证时要“审查病机”3。 治法是根据病机拟定的治疗方案，是指导制方的理论依据；是辨证论治的重要环节，是联接病机与方药的桥梁。中医强调辨证论治。辨证的关键，在于捕捉病机；论治的关键，在于确定治法。治法是针对病机拟定的治疗方案，是指导制方的理论依据，起着承上启下的重 要作用。治法是否切中病情，决定治疗的成败。3. 中药复方的特点3.1 中药复方是辨证论治的产物中医辨证论治中的理、法、方、药高度统一，所谓“方从法出，法随证立”，集中体现了 中医治则治法在组方用药上的具体应用。中医用药，根据病情在辨证立法的基础上，按各药 的药性（包括性、味、作用部位归经、作用趋向升降浮沉、补和泻及有毒、无毒等） 和药与药之间的配伍关系（包括相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反等），选用适当药物、 规定必要剂量而组成方剂。一般的方剂包括主治药、辅助药、佐药、调和药四个组成部分。 主治药（即君药）是针对疾病的病因、病机，起主要治疗作用的药物；辅助药（即臣药）是 辅助主药以加强疗效的药物；佐药是治疗兼证或制约主药副作用的药物；调和药（即使药） 是具矫味、调和等作用的药物4。3.2中药复方具有多成分、多途径、多靶点整合调节作用的特点人体是一个典型的复杂适应性系统，而中药复方是经人工编码的特殊复杂适应性系统。 中药复方效用是有其物质基础的，同时中药复方由多药味、组分以及成分所构成，而人体 中药复方两者之间的相互作用和关系又是多层次、多因果的，因此中药复方的复杂成分与机 体复杂系统的相互作用表现出整体水平上的综合效应，中药复方的效用往往难以复方中部分 化学成分来阐明，是复杂成分通过多途径、多靶点的整合调节作用而实现的。4. 中药复方固体制剂开发的关键问题中药复方制剂开发，是将处方药物进行加工的过程，在加工过程中，必须注意以下的关 键问题5。4.1保证处方文件与配料的一致性4.1.1复方配伍应严谨 中成药处方应尽量精炼、严谨，即使使用古、验方，也应筛选出最基本的结构来，将方中作用雷同的、很次要的或配伍不当的药物去掉，保留其最精华的部分。若配方不严谨，将致：或处方主药不突出，或药味功效相互抑制，降低疗效，或药味堆积，浪费资源。如用于 引产的天花粉注射剂，它是由一个民间验方筛选而来，原方共有八味药。当时上海组织了一 个攻关小组进行研究，通过对原方的筛选，发现真正具强引产作用的只有方中天花粉与猪牙 皂，于是将此二味制成天皂合剂临床应用有效，但作用缓慢。后改为注射剂，因猪牙皂有效 成分具强溶血作用，故将其去掉，然后用特殊工艺提取出天花粉蛋白，配成注射剂。4.1.2 复方中用料要准确 质量稳定的原料是生产质量稳定的产品的先决条件，没有质量稳定的中药材，难以生产出质量稳定的中成药。中药材的质量与下述多种因素有关，必须予以注意。/kmust1（1）药材来源（品种）：部分中药存在多基源品种同时入药的现象，如石斛、贝母、丹参、沙参、木香、白头翁、麻黄、甘草、龙胆、防风、天花粉等，不同品种的药材的有效 成分含量、药理作用及毒性差异较大。因此，要保证中成药的质量，必须保证正确、稳定的 药材来源，以达到用料准确。（2）药用部位：中药入药部位的不同，与用药安全、疗效关系紧密。在众多的中药里， 同一棵植物的不同部位，其药性、药效多相近或相同。然而这都是一般的规律性，但也存在 着一定的个别性，正所谓本是同根生，相煎效不同，部位使用不同则药效各异，甚则相反。（3）产地：我国有道地药材约 200 种，如川药、广药、云药、贵药、怀药、浙药、关 药、北药、西药、南药等。发展道地药材的生产是保证药材质量的重要措施，优质的产品选 料应当固定产地。国家目前推广的中药品种的示范性种植基地（gap），已经取得较大的成 绩。（4）采收季节：不同种类植物的根茎、叶、花、果实、种子等不同部位所含的有效成 分需要积累，各个不同生长阶段所含有效成分不相同，因此采收时既要考虑到产量，又要注 意有效成分的含量，以期获得高产优质的药材。（5）产地加工：需要在产地加工的要及时，采用传统方法与现代科学相结合，分档、 分等。加工后迅速干燥，防止污染和霉变。总之，中药材来源于植物、动物、矿物，个体差异大，影响因素多（如基原、产地、采 收季节、药用部位、加工方法、规格等级），其成分含量很不稳定。复方中动、植物药 材均应固定品种、药用部位、产地、采收期、产地加工和炮制方法，矿物药应固定产地和炮 制、加工方法。4.1.3 必须饮片投料，重视炮制 中药饮片是中药材经过按中医药理论、中药炮制方法，经过加工炮制后的，可直接用于中医临床的中药。中药复方开发必须以饮片投料。中药经炮制，由于加热、水浸及酒、醋、药汁等辅料的处理，使某些药物的理化性质 产生不同程度的变化。如中药大黄有生用、炒制、蒸制、酒制、醋制、制炭等，其制法不同， 主治不同，功效各异。生大黄苦寒沉降，泻下作用峻烈，具有泻火解毒的功能，用于实热便 秘、高热、吐血、跌打瘀肿的治疗；酒大黄泻下作用弱于生大黄，并借酒升提之性，引药上 行，善清上焦血分热毒，用于治疗目赤咽肿，齿哏肿痛；熟大黄泻下作用缓和，收敛力亦有 减弱，能减轻腹痛的副作用，增强活血祛瘀的功效；大黄炭泻下作用极弱，有止血、止泻的 功效，用于血热有瘀出血的治疗；醋大黄泻下作用极弱，主要以消积化瘀止血为主；清宁片 泻下作用缓和，具缓泻而不伤气逐瘀而不败正之功，药性平缓，用于治疗饮食停滞、口燥舌 干，大便秘结之年老、体弱者及久病患者。饮片处理不当，会导致制剂或得气失味，或得味失气，影响疗效均衡，打乱了共性和个 性的关系，则对临床效应带来非常不利的结果。如生黄芩（原生药）、冷水浸黄芩抑菌作用 比“蒸”或“煮”过的黄芩弱。原因在于，黄芩苷与酶存在于黄芩的相异细胞中，当冷水浸泡时 苷、酶相遇，黄芩苷和汉黄芩苷被酶水解，产生葡萄糖醛酸和 2 种苷元。其中黄芩苷元是一 种邻位三羟基黄酮，本身不稳定，容易被氧化而变绿（所以呈绿色的黄芩饮片疗效差）。蒸、 煮时由于高温先杀死酶，使苷不被水解而保留在饮片中。4.2 中药复方开发是系统工程4.2.1 围绕功能主治筛选复方的有效组分 中药复方有效组分是指中药复方中所含有的与该复方临床应用目的密切相关的一组药理活性成分。在同一方中，有效组分是特定的，主要是指那些直接或间接改善主治病症的成分。这些成分可以从不同的方面发挥作用，可能是单独从某一方面改善病理状态或通过共同 作用达到治疗目的。中药复方，往往可以用于治疗多种病症，即所谓异病同治。同一复方在 治疗不同的疾病时，起治疗作用的活性成分是不同的，因此活性成分的组成可有明显的差异。中药复方的开发，应确定针对所治疾病的药效学指标，选择以病为主、病症结合的多指 标可靠灵敏的药理模型，采用药物化学与药理学密切配合的手段，以药理结果为导向，逐步 淘汰无效或相对无效的部分，最终确定中药复方有效组分。为后续使用有效组分配伍组方、 制剂成型等奠定基础。4.2.2 加工过程需连续在线监测 中药复方固体制剂开发的工艺路线包括了原料净选加工、提取、除杂、浓缩、干燥、成型等多种工艺流程，充分筛选和优化各工艺条件，加强加工过程的连续在线监测，方能确保安全有效的中药方剂最终制备成安全有效的中药成方制剂。4.2.3 剂型选择要合理 中药剂型的选择应以临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。 由于病有缓急，证有表里，人有老幼，因此对于剂型的要求亦各不相同。剂型不同，其载药量、释放药物成分的条件、数量、方式皆不一致，在体内运转过程亦不同。作为制剂加 工，完全应根据临床需要来制成恰当制剂形式。作为新制剂研究，更应紧紧围绕临床需要， 科学地、客观地选择剂型。现在存在一些误区，如一味追求新剂型，将中药大复方未做较详 细的研究，就一味降低出膏率，制成滴丸、胶囊剂，难于保证原复方的疗效。同时，制剂的 剂型对复方制剂稳定性、溶解性、体内运转过程及吸收、代谢、分布、排泄又有直接的影响。 所以不同处方、不同药物、不同的有效成分应做成各自相宜的剂型。4.2.4 工厂设备配套的问题 中药复方药味多，数量大，成份复杂；传统的中药制剂生产是以中药材原粉为原料，加适当辅料直接制成服用剂型；现代剂型的生产大多经过浸出物的制备过程，工艺复杂，工艺流程长。中药生产的以上特点决定了中药生产设备的特殊性。设备选型原则：必须是技术上 先进、工艺上适用、经济上合理。具体应考虑以下 8 个方面：工艺性；生产性；可靠 性；维修性；节能性；环保性；灵活性；经济性6。以中药复方颗粒剂的制备为例，浅谈工厂设备的配套问题。中药复方颗粒剂的制备，须 解决两个最关键的问题：提取、分离、浓缩的问题。现在的工厂一般都配有多能提取罐， 但其油水分离部分的结构不合理，只能提出一些芳香水（油水混合）。挥发油未充分收集， 而大量的芳香水又无法妥善加入到固体制剂中。目前分离部分的设备，多不配套，上工序用 多能提取罐，下工序用三效浓缩器，中间既无离心机又无板框压滤机，仅用 80100 目筛网 滤过，所得浓缩液又多又粘，制备颗粒剂十分困难。干燥问题。制备颗粒剂，若无喷雾干燥器或一步制粒机，或无真空干燥器，仅用一般的烘房、烘箱，所得浸膏板结，带焦糊味，严重影响疗效。 随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透，互相促进，新技术不断应用于制剂工业，需要相应的新型设备的支持。如制粒技术是固体制剂工艺过程中的一个重要操作单元， 现发展较快的有流化床制粒技术、快速搅拌制粒技术及干法制粒技术。流化床制粒技术采用 流化床制备颗粒，能大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达 50%70%，颗粒在沸 腾状态下形成，表面圆整，流动性好，同时制粒生产过程不易被污染，成品质量能得到更好 的保障。快速搅拌制粒技术采用快速搅拌制粒机进行制粒，该法制成的颗粒均匀、圆整，辅 料用量少，制粒过程密闭，快速。干法制粒技术采用滚筒平压制粒机进行制粒，所需辅料少， 一般干浸膏粉加 0.51 倍辅料即可。同时，中药复方制剂的瓶颈问题除杂工艺，中药 水煎液，经过筛网粗滤，板框压滤和高速离心后，再引入膜分离技术进行分离除杂，膜滤后 的药液即可用于配口服液，或喷干装胶囊，压片、所成制剂体积小，药味浓，口感好、疗效 显著，但膜滤需要相应的装置支持。4.2.5 综合利用 中药复方开发中，药厂要尽量做到综合利用，提高资源的利用率。如中药提取有效成分后的药渣，一般含有大量的粗纤维、粗脂肪、淀粉、粗多糖、粗蛋白、氨基酸及微量元素等。故可将其制成饲料，或提取多糖等活性成分，也可发酵制酒精，有机肥料等，实现药渣生态 消化。4.2.6 重视环保 在生产过程中，对于排放出大量的废物（气、水、渣等），一定要达到排放标准，重视环保问题，不能只有经济效益而忽略社会效益，这样才能保证企业的可持续发展。5. 小结中药复方制剂的开发必须坚持中医药理论指导，应明确中药复方的特点和中药复方制剂 开发的关键问题，并贯彻“科学、合理、可行”的六字方针，方能开发出“三小”、“三效”、“五 方便”的成药，造福于人类。参考文献1徐程,孙科峰.谈中医的疾病认识观j.辽宁中医学院学报.2006,8(2):16. 2郝丽莉,苏晶,李欣育.论中医模式与中医疾病观j.中医药学报.1998,6:3-5. 3周超凡,周长发.中医治疗思想决定中医治则治法与疗效j.中国中医药信息杂志.2006,13(2):5-8. 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