肝纤维化的无创诊断-重庆医科大学附属第二医院-张大志.ppt

张大志 教授,重庆医科大学附属第二医院感染病科教授 中华医学会感染病学分会委员; 中国医师协会感染科医师分会委员; 重庆市医学会肝病专业委员会主任委员、 中华肝脏病杂志副总编辑、 中华肝脏病杂志编辑部主任,专 家 介 绍,肝纤维化的无创诊断,重庆医科大学附属第二医院感染科 张大志,慢性肝病的自然发展史,正常肝脏,肝癌,现有的肝纤维化诊断方法,肝纤维化诊断,病原学 临床评估 血清生化学 非创伤性诊断 影像学 综合诊断 组织病理学 创伤性诊断,肝组织活检(biopsy),目前诊断肝纤维化的最可靠指标是病理组织学检查，称其为“金标准”，但是一个不完美的“金标准”。,创伤性纤维化诊断评估系统,分期 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 1 汇管区扩大 有些PF短纤维隔 汇管区扩大 PF无纤维隔 2 多数PF短纤维隔 PF，纤维隔形成 PF，少量间隔 3 桥接纤维化 多数PF，偶有P-P 纤维隔伴小叶 间隔纤维化P-P/P-C 结构紊乱 4 肝硬化 PF伴明显P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明显P-P/P-C偶有结节 6 可能或肯定肝硬化 注：PF为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；P-C为汇管-中央桥接纤维化,金标准-肝穿的局限性,创伤性，有一定严重合并症 疼痛 (5-20%) 严重并发症 (0.1-0.2%) 死亡率(0-0.03%) 病变不均匀性影响， 样本获取困难，取样误差(1/50,000) 长度不够，20mm，含10个汇管区易出现低估 标本破碎及肝包膜下纤维化假象,Cadranel et al. hepatology 2000:32, Wong et al. Ann Intern Med 2000:133, Diensatag J,Hepatology 2002, Afdahl 2004.,金标准-肝穿的局限性,观察值变异(组内与组间) 半定量分期系统可误差1 2期，难区分F2 F1及F2 F3 观察者差异，观察者内一致性约60%90%，观察者间为70% 90% 无法用于日常随访,Cadranel et al. hepatology 2000:32, Wong et al. Ann Intern Med 2000:133, Diensatag J,Hepatology 2002, Afdahl 2004.,临床评估,性别 年龄 病程和病种 饮酒状况 BMI 病毒载量和基因型 抗病毒药治疗应答反应 伴代谢综合征的组分和程度,血清生化学标记物(直接标记物),透明质酸(HA)：血清HA含量可能对是否肝硬化具有鉴别作用 粘连蛋白(LN)：诊断的敏感性和特异性不及-C 人软骨糖蛋白(YKL-40)：在AFLD患者敏感性差，在HCV患者，具有较好的特异性(81%)、敏感性(78%)以及AUC(0.81) 胶原家族 III型前胶原：与肝组织炎症相关，不推荐用于纤维化的临床检测 IV型胶原：对HCV患者具有较好的精确性 (AUC: 0.83) IV型胶原7S 片断： 与IV型胶原相似或略优,血清生化学标记物(直接标记物),基质金属组织蛋白酶及其抑制剂 (MMP2和TIMP1) ： 检测肝硬化的准确性较高(AUC: 0.97)，但对轻度和中度肝纤维化的准确性较差，适合于晚期肝纤维化的临床应用？ 细胞因子 (TGF-和TNF-)： 少数研究认为有用，与其它的ECM检测相比较，精确性较低,血清肝纤维化标志物诊断的局限性,非肝脏特异性 主要反映基质更新而非其沉积 肝内外炎症活动影响其水平 肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清除率 单一血清肝纤维化标志物的诊断意义有限,非创伤性诊断预测模型(间接标记物建模),Fibrotest Forns指数 Fibrospect APRI 纤维化可能性指数（FPI) 欧洲肝纤维化组模型 上海肝纤维化模型,2001年由法国学者提出，包括2-巨球蛋白、总胆红素、-谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1和肝珠蛋白。 对于显著肝纤维化（主要是CHC患者）(Metavir分期:F2-F4)的诊断价值明显优于传统的血清指标，但对于轻微纤维化(F0-F1)的阴性预测值较低,且2-MG、肝珠蛋白两项指标在临床中不常用,限制了其使用。 Imbert-Bismut F, et al. Lancet, 2001, 357: 1069-1075. Grigorescu M，et al. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16: 31-37.,Fibrotest,Forns指数：,2002年建立Forns纤维化指数判别式及评分系统： 7.8113.131In（血小板数）0.782In（GGT）3.467In（年龄）0.014In（胆固醇）。 对476名未经治疗的CHC患者进行分析，肝纤维化阴性预测值为96%，阳性预测值为66%，AUC为0.81。 该指数对轻微肝纤维化有良好的判别能力，但对显著肝纤维化的阳性诊断效率不高，这可能与其入选患者中有显著肝纤维化者只占1/4有关。 Forns X, et al. Hepatology, 2002, 36: 986-992.,2002年由美国普罗米修斯实验室提出，是一种联合血清学指标 ，包括透明质酸、2巨球蛋白、基质金属蛋白酶抑制物通过逻辑回归模型来分析肝纤维化的严重程度评分范围为0.11.0。 FibroSpect的参考标准是Metavir病理分期(F0F4)。 诊断中重度肝纤维化(Metavir病理分期:F2F4)的AUC达到0.831，当临界值0.36时，其敏感度和特异度在建模组为0.826和0.662，在验证组为0.769和0.732。但此方法不能精确鉴别纤维化各期。 Patel J ,et al. In: The 53rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, 2002. Patel K ,et al. J Hepatol, 2004, 41: 935-942.,FibroSpect：,天门冬氨酸转氨酶/血小板指数(APRI)：,2003年由Wai等提出，包括AST和血小板。 简单易行,有利于临床验证，但只能可靠地分辨出晚期肝纤维化,对于大部分早期和中期肝纤维化患者，无法准确了解其纤维化程度。 Wai CT, et al. Hepatology,2003,38:518-526.,2004年，Sud等提出由年龄、AST、胆固醇、胰岛素抵抗、既往饮酒史等5项临床和生化综合指标组成的预测模型。 对大多数丙肝患者能较可靠地预测显著肝纤维化的发生（AUC为0.770.84）。 以FPI0.2为诊断界点，敏感性96%，阴性预测值93%；以FPI0.8为界点，特异性94%，阳性预测值87%，但其准确率只有48% 。 Sud A, et al. Hepatology, 2004, 39: 1239-1247.,纤维化概率指数（FPI）：,欧洲肝纤维化模型：,2004年，欧洲肝纤维化协作组提出了由年龄、HA、PNP和TIMP-1组成的欧洲肝纤维化模型 该模型诊断中重度肝纤维化（Scheuer分级34级）敏感度90%，无或轻度纤维化（Scheuer分级02级）的阴性预测值为92%，且较适用于CHC、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。 由于该模型包含了与肝纤维化ECM代谢密切相关的指标，能更灵敏、准确地反映纤维化形成发展的动态过程。 Rosenberg WM, et al. Gastroenterology, 2004, 127 (6):1704-1713.,欧洲肝纤维化模型：,Scheuer系统的公式(D)=-0.14ln(年龄)+ 0.616 ln(HA)+0.586 ln(PNP)+ 0.472ln(TIMP-1)-6.38。 Ishak系统的公式(D)=-0.08 -ln(年龄)+ 0.608 ln(HA)+0.601 ln(PNP)+0.511ln(TIMP-1)-6.26。 Rosenberg WM, et al. Gastroenterology, 2004, 127 (6):1704-1713.,2005年，曾民德等通过对372例慢性乙型肝炎HBeAg阳性患者进行研究，建立了由A2M、年龄、GGT和HA四个参数组成的数学模型。 评分范围为010，建模组和验证组的AUC分别为0.84和0.77， cut off值8.7时其阳性预测值为91.1%，阴性预测值为51.6%，特异性为95.2%， 此模型可避免39.5%的患者进行肝活检。 Zeng MD, et al. Hepatology,2005,42(6):1437-1445.,上海肝纤维化模型：,非创伤性诊断模型的特点,有多变量回归分析所获取的函数判别式 AUC0.8 指标易从临床实践中获取 先后经临床-病理验证有一致性较高的DA、Sens、Spec 、 PPV、NPV 对判别CSF和肝硬化有较好的评估价值 预测模型大多数来自欧美国家，主要以慢性丙型肝炎和(或)酒精性肝病为研究对象，国外模型能否适用于我国慢性肝病患者有待进一步验证。,影像学检查,B超/CT/MRI的诊断评估 辅助诊断作用，此三项检查对提高肝硬化诊断准确性有互补价值 超声总积分 陈煜等：肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积，每项以13积分，10分诊断肝硬化的Sens为86%，Spec为95% Nishura等：低频（2 5MHz）和高频（512MHz）探头测定肝表面、肝边缘、肝实质评分，6.5分诊断肝硬化Sens为100% 血小板计数/脾直径比值预测ALD食管静脉曲张（EV）的存在（Gut2003，2004） 有EV者比值平均537，无EV者平均2229，比值909预测EV的Sens和Spec可达100%,影像学检查,声触诊组织量化技术（virtual touch quantification，VTQ）和瞬时弹性成像技术（fibroscan） 通过向脏器发射低频脉冲或低频振动，计算局部产生形变后横向运动的剪切波速度，从而得出被测组织弹性量化值。,冯卉, 等. 中华超声影响学杂志, 2010,19: 227-230.,瞬时弹性扫描仪（fibroscan, FS）是2003年由Sandrin等研制的应用超声波技术测定肝组织弹性的方法, 是一种新型、无创、快速、操作简单、可以重复及床旁测定肝脏纤维化的仪器。 无创、快速、操作简单、有较好的可重复性 Foucher等研究认为，测量的深度可达4 cm，测量的表面直径为1 cm，因此，几乎1/500的肝脏被测量，所测量的范围大约是肝活检的100倍 Sandrin L, Ultrasound Med Biol, 2003, 29: 1705-1713. Lucidarme D, et al. Hepatology, 2009, 49: 1083-1089. Foucher J, et al. 40-th Annual Meeting of the EASL, April 13-17, 2004.,瞬时弹性成像（FibroScan）,27,Performance ：sample size样本大小,FibroScan3000 mm3,肝穿Biopsy12 mm3,肝穿刺 ： 1/50,000 of the liver FibroScan : 1/500 of the liver,肝脏硬度值（LSM）正常参考值范围,LSM正常参考值范围为2.8-7.4kPa。 广东社区居民无明显肝病成年男性 的正常LSM值受年龄因素影响 (年龄60岁：5.21.3kPa，年龄60岁：5.91.8kPa)； 香港无明显肝病人群5%95%正常参考值范围2.87.4kPa。,Kim BK, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27: 781-788. Chen YP, et al. J Hepatol, 2010, 52: S162. Das K, et al. Hepatology, 2012, 55: 584 - 593. Wong GLH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: 295-302.,Foucher等评价了711名慢性肝病患者（丙型肝炎、乙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝肝炎、其他原因肝炎或以上各种病因的组合）的纤维化程度，结果F2、F=3和F=4的ROC曲线下面积分别为0.8、0.9和0.96。,FibroScan用于不同病因慢性肝病,Foucher J, et al. Gut, 2006, 55: 403-408.,Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中进行了前瞻性 研究，结果验证了该定量测定有良好的诊断价值。 Ziol等对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估也证实了有良好的诊断价值。 Ledinghen等对72名HCV与HIV合并感染者的研究中，结果显示Fibroscan结果与肝纤维化分期有显著相关性。,Castra L, et al. Gastroenterology, 2005, 128: 343-350. Ziol M, et al. Hepatology, 2005, 41: 48-54. de Ldinghen V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr, 2006, 41:175-179.,Fibroscan在丙型肝炎肝纤维化中的应用,Fibroscan在丙型肝炎肝纤维化中的应用,LSM14.6kPa 诊断肝硬化， LSM9.3kPa 可排除肝硬化； LSM9.3kPa 诊断进展性肝纤维化， LSM7.3kPa 排除进展性肝纤维化； LSM7.3kPa 可诊断显著肝纤维化。,FibroScan诊断慢性丙型肝炎肝纤维化临界值参考标准,Chan HL, et al. J Viral Hepat, 2009, 16: 36-44.,Chan等对161例CHB患者进行了前瞻性研究，并观察了ALT水平对肝硬度测量的影响。 结果发现F0、F2 及F3期AUROC分别为0.80、0.87及0.93。 并认为ALT水平升高对分期低的纤维化诊断影响最大。 作者认为在ALT水平正常和升高的CHB患者中，应用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿刺检查。,Fibroscan在乙型肝炎肝纤维化中的应用,Marcellin等对202例欧洲CHB患者也做了类似的研究，有29例患者拒绝肝穿刺或LSM，只有173例患者做了肝活检和LSM检查。 结果发现，LSM与Metavir（r=0.65）和Ishak（r=0.65）纤维化分期显著正相关（P0.001）。 Talwalkar等经过大量研究也得出了类似的结论，认为Fibroscan对F4期的诊断效果要优于其他各期。,Marcellin P, et al. Liver Int, 2009, 29: 242-247. Talwalkar JA, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 1214-1220.,Fibroscan在乙型肝炎肝纤维化中的应用,FibroScan诊断慢性乙型肝炎肝纤维化临界值参考标准,胆红素异常者 LSM29.2kPa诊断肝硬化 LSM17.0kPa诊断进展性肝纤维化， LSM9.1kPa排除肝硬化可能， LSM7.8kPa排除进展性肝纤维化 LSM无法确定肝纤维化分期者待胆红素正常后再次TE检查，应用正常胆红素界值诊断。,侯金林，贾继东等，瞬时弹性成像技术(FibroScan)诊断肝纤维化专家意见。中华肝脏病杂志，2013，第6期（待出版）,FibroScan诊断慢性乙型肝炎肝纤维化临界值参考标准,胆红素正常者 LSM17.5kPa诊断肝硬化， LSM12.4kPa（ALT2ULN时为10.6kPa）诊断进展性肝纤维化； LSM10.6kPa排除肝硬化可能； LSM9.4kPa诊断显著肝纤维化； LSM7.4kPa排除进展性肝纤维化； LSM7.49.4kPa患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活检。,侯金林，贾继东等，瞬时弹性成像技术(FibroScan)诊断肝纤维化专家意见。中华肝脏病杂志，2013，第6期（待出版）,FibroScan诊断慢性乙型肝炎肝纤维化临界值参考标准,转氨酶正常者 LSM12.0kPa诊断肝硬化， LSM9.0kPa诊断进展性肝纤维化， LSM9.0kPa排除肝硬化， LSM6.0kPa排除进展性肝纤维化， LSM6.09.0kPa者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活检。,侯金林，贾继东等，瞬时弹性成像技术(FibroScan)诊断肝纤维化专家意见。中华肝脏病杂志，2013，第6期（待出版）,FibroScan诊断乙肝肝纤维化分期演示,侯金林，贾继东等，瞬时弹性成像技术(FibroScan)诊断肝纤维化专家意见。中华肝脏病杂志，2013，第6期（待出版）,LSM9.8kPa者考虑进展性肝纤维化而应接受临床干预， LSM处于7.99.8kPa者需接受肝活检明确肝纤维化状态； LSM7.9kPa者接受定期LSM监测及减体重干预。 M型探头检测失败患者可考虑XL型探头检测，诊断界值下调12 kPa。,FibroScan诊断NAFLD肝纤维化临界值参考标准,侯金林，贾继东等，瞬时弹性成像技术(FibroScan)诊断肝纤维化专家意见。中华肝脏病杂志，2013，第6期（待出版）,FibroScan用于胆汁淤积性肝病,Corpechot C, et al. Hepatology, 2006, 43:1118-1124.,PBS & PSC F2: 7.3 kPa（灵敏度：0.82；特异性：0.79） F4: 17.3 kPa（灵敏度：0.87；特异性：0.95） 评价慢性胆汁淤积疾病纤维化分期的简单可靠的工具。,FibroScan用于肝移植后随访,124例丙肝肝移植患者HVPG和肝硬度测量的配对比较,ROC 分析,门静脉高压诊断 (HVPG 6 mm Hg): AUROC = 0.93 最佳临界值 = 8.74 kPa （with S, Sp, PPV and NPV of 90%, 81%, 81%, and 90%, respectively）,严重门静脉高压诊断 (HVPG 10 mm Hg): AUROC = 0.94,Carrin JA, et al. Liver Transpl, 2006, 12: 1791-1798.,无创、无痛、无并发症; 采用超声系统，价格便宜; 检查快速(5min)、方便，实现床边和门诊检查; 结果客观; 不依赖于操作人员，重复性好; 不仅可用于无创诊断肝纤维化，还可用于监测肝脏疾病的发展，也可用于评价抗病毒疗法或抗纤维化疗法的效果。,FibroScan的优点,侯金林，贾继东等，瞬时弹性成像技术(FibroScan)诊断肝纤维化专家意见。中华肝脏病杂志，2013，第6期（待出版）,FibroScan测定值的影响因素,ALT：ALT是独立影响肝脏纤维化FS测定值的因素，ALT正常者的肝脏硬度值较ALT升高者低，当ALT升高时，患者的肝硬度值可升高1.33.0倍。肝脏硬度值除受肝纤维化程度影响外, 还受肝细胞炎症、水肿、肝脏血管充血影响。 Coco B, et al. J Viral Hepat, 2007, 14: 360-369. TBil： TBil的升高使肝脏硬度测定值升高。 Millonig G, et al. Hepatology, 2008, 48: 1718-1723. 为提高FS诊断肝纤维化的准确性，应该考虑在患者转氨酶水平或胆红素水平恢复正常后再行FS检查。,FibroScan测定值的影响因素,Sagir A, et al. Hepatology, 2008, 47: 592-595.,FS检测急性肝炎患者所得的肝硬度值偏高，且总胆红素（TBil）水平、肝细胞炎症、水肿、肝脏血管充血等也影响肝脏硬度值,急性肝炎与急性肝炎恢复期血清ALT水平和肝脏硬度,呋喃妥因诱导的急性中毒性肝炎的ALT、胆红素与肝脏硬度变化,超重和肥胖患者（BMI值28 ）检查不易成功，因为脂肪组织将对低频剪切波和超声波产生强烈的衰减作用 肝脏内部的大血管将有可能导致错误的结果，因此诊断时需要避开大血管结构。 肝炎患者ALT水平升高时，