主管药师考试讲义－－相关专业知识.doc

相关专业知识精讲班第1讲讲义本讲主要内容二、本讲主要内容：（一）序论概述、药物剂型与dds、敷料在药物制剂中的应用、药典与处方、gmp、glp、gcp（二）液体制剂概述、低分子溶液剂、高分子溶液剂与溶胶剂绪论第一章 绪 论（一） 概述1 基本概念(熟练掌握)a、x、b药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用的综合性技术科学。例：药剂学的研究对象是：ba. 药物剂型 b. 药物制剂 c. 方剂 d. 药物应用形式剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。如片剂、丸剂、注射剂等。制剂：根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂。如阿司匹林片、维生素c注射液等。制剂学：研究制剂制备工艺及相关理论的科学称为制剂学。方剂：凡按医生处方专为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学称为调剂学。 例: a是研究药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学 b根据药典或药政管理部门批准的质量标准而制备的药物应用形式的具体品种 c为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式 d按医师处方专为某一患者调配的，并明确指明用法和用量的药剂 e研究方剂的调制技术、理论和应用的科学 1.药剂学 a2.剂型 c3.制剂 b例:下列关于剂型的表述错误的是：da、剂型系指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式b、同一种剂型可以有不同的药物c、同一药物也可制成多种剂型d、剂型系指某一药物的具体品种e、阿司匹林片、扑热息痛片、麦迪霉素片、尼莫地平片等均为片剂剂型2 药剂学的任务（熟练掌握）：x药剂学最基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的药剂满足医疗卫生的需要，发挥其防病、治病和诊断的作用。药物制剂应安全、稳定、有效、使用方便。1研究药剂学的基本理论与生产技术2新剂型新制剂的开发3开发药用新辅料及国产代用品4研究和开发制剂的新机械和新设备5研制开发中药新剂型6生物技术药物制剂的研究和开发 3 剂型的重要性与分类（熟练掌握）:a剂型的重要性a、x（1） 剂型可改变药物的作用性质 如硫酸镁口服剂型用作泻药，而5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用。（2）剂型能改变药物的作用速度 如注射剂作用速度快，而缓控释制剂药效慢。（3）改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用 如氨茶碱治疗哮喘病可引起心跳加快，若改成栓剂则可消除这种毒副作用。（4）剂型可产生靶向作用 如静脉注射的脂质体可使药物在肝、脾等器官浓集性分布。（5） 剂型可影响疗效 如片剂制备工艺不同会对药效产生显著影响。b 剂型的分类（1）按给药途径分类：a 经胃肠道给药的剂型。这类剂型是指药物制剂经口服后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，其给药方法比较简单，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等，容易受胃肠道中的酸（或酶）破坏的药物一般不能简单地采用这类剂型。有肝脏首过效应。b 不经胃肠道给药的剂型。无肝脏首过效应，如：注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型和腔道给药剂型。（2）按分散系统分类：这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型由于分散介质和制法不同，可以分到几个分散体系中，如注射剂就可分为溶液型、混悬型、乳剂型等。溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型。（3）按制法分类：这种分类法不能包含全部剂型，故不常用。例如，浸出制剂是用浸出方法制成的剂型（流浸膏剂、酊剂等）；无菌制剂是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型（注射剂）等。（4）按形态分类：这种分类法是将药物剂型按物质形态分类，即分为：液体剂型（如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等），气体剂型（如气雾剂、喷雾剂等），固体剂型（如散剂、丸剂、片剂、膜剂等）半固体剂型（如软膏剂、糊剂等）。4药物的传递系统（dds）（掌握）药物治疗作用与血药浓度的关系当药物达到病灶部位时才能发挥疗效根据生物节律的变化调整给药系统经皮吸收制剂生物技术制剂粘膜给药系统dds的研究目的（二）敷料在药物制剂中的应用1药剂中使用敷料的目的（熟练掌握）有利于制剂形态的形成使制备过程顺利进行提高药物的稳定性调节有效成分的作用或改善生理要求2举例说明液体或固体制剂中常用的敷料（掌握）（1）在液体制剂中：吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油；pla 、plga（2）在固体药物制剂中：羧甲基淀粉钠、pvp等崩解剂，透皮吸收剂：月桂氮卓酮（三）药典与处方1 药典概况药典（熟练掌握）药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，其特点是：由权威医药专家组成的国家药典委员会编辑、出版，由国家政府颁布、执行，具有法律约束力，所收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，明确规定其质量标准，并在一定程度上反映出国家药品生产和医药科技方面的水平。（2）中国药典（熟练掌握）中华人民共和国药典简称中国药典有1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版。目前正在实施的是2005年版中国药典。中国药典2005年版已于2005年7月1日正式执行, 收载品种共计3214种,其中一部为中药，二部为化学药品、抗生素及其制剂，三部为生物制品及其制剂。中国药典由凡例、正文和附录等主要部分构成。凡例是药典的总说明，正文是药典的主要内容，附录包括制剂通则和通用的检查方法。外国药典（掌握） 美国药典简称usp，现行版29版（2006年）、英国药典简称b.p、日本药局方简称j.p、国际药典简称ph.int国际药典是世界卫生组织（who）编纂的，它对各国无法律约束力，仅作为各国编纂药典时的参考标准。美国、日本、中国的药典每五年修订出版一次。例：中华人民共和国药典是由 a国家编纂的药品规格、标准的法典b国家颁布的药品集c国家药品监督管理局制定的药品标准d国家卫生部制定的药品标准e国家药典委员会制定的药物手册答案：a解析：该题主要强调国家药典的编著权及其所具有法典的性质。a usp b nf c bp d jp e chp上列缩写表示为中华人民共和国药典 e美国药典 a英国药典 c日本药局方 d(3)处方药与非处方药(熟练掌握)“国家对药品实行处方药与非处方药的分类管理制度” 是2001年2月28日通过并于2001年12月1日起实施的。处方药：必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品，所以只应针对医师等专业人员作适当的宣传介绍。非处方药：是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。简称otc例：下列关于处方药与非处方药错误表述为：a“国家对药品实行处方药与非处方药的分类管理制度” 于2001年12月1日实行。b处方药与非处方药由医药销售商自行界定。c“otc”是指处方药，是在柜台上可以买到的药品。d非处方药需凭执业医师处方配制。e处方药与非处方药由医生自行界定。答案：b c d e（四）药品生产质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验管理规范1 gmp概念（掌握）药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。gmp检查的对象：人；生产环境；制剂生产的全过程gmp的三大要素：认为产生的错误减小到最低；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；保证产品高质量的系统设计。2 glp概念（掌握）用于评价药物的安全性。我国药品非临床研究质量管理规范于1999年发布并于1999年11月1日起施行。3 gcp概念（掌握）任何在人体进行的药品系统性研究例题：a gmp b gls c gap d gcp e gsp药物非临床研究质量管理规范 b药物临床试验管理规范 d药品生产质量管理规范 a中级主管药师相关专业知识精讲班第2讲讲义液体制剂第二节 液体制剂（一） 概述 （熟悉） 液体制剂概念：系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液态制剂。液体制剂可供内服或外用。液体制剂的分类：1）按分散系统分类： （1）均相液体制剂：药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，是热力学稳定体系。a 低分子溶液剂：由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂b 高分子溶液剂：由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂 （2）非均相液体制剂： 为不稳定的多相分散体系a 溶胶剂：又称疏水胶体溶液。b 混悬剂： 由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。c 乳剂： 由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。分散体系中微粒大小（nm）：（a、b）溶液剂1；溶胶剂1100；乳剂100；混悬剂500。2) 按给药途径分类 ： （1）内服液体制剂： 如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液等（2）外用液体制剂：皮肤用液体制剂 如洗剂、搽剂等；五官科用液体制剂 如洗耳剂、含漱剂等；直肠、阴道、尿道用液体制剂 如灌肠剂、灌洗剂等。液体制剂的特点液体制剂的特点：x优点：1药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，提高药物的生物利用度；2给药途径广泛，可用于内服，便于分取剂量，服用方便；也可用于外用，如皮肤和粘膜和腔道等；3可通过调整液体制剂浓度减少药物的刺激性。缺点：稳定性差、易发霉、仓装要求较为严格，不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。质量要求：均相液体药剂应是澄明溶液；非均相液体药剂的药物粒子应分散均匀；口服的液体药剂应外观良好，口感适宜；外用的液体药剂应无刺激性；液体药剂的浓度应准确，应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变；包装应便于携带和使用。例：下列叙述错误的是：da非均相液体制剂易产生物理稳定性问题b药物的分散度越大，吸收越快c液体制剂在储存过程中易发生霉变d液体制剂只能口服用药e溶液型液体制剂的药物吸收速度大于混悬型液体制剂液体制剂常用溶剂和附加剂 （熟悉）i常用溶剂：溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。1极性溶剂：水 是最常用溶剂，能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合，能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物，能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素等。配制水性液体制剂应使用蒸馏水或精制水。甘油 有甜味，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，可以内服，也可外用，30以上有防腐作用。二甲基亚砜（dmso）：具大蒜嗅味，有较强的吸湿性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。透皮吸收促进剂。2半极性溶剂：（1）乙醇：可以与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合，能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。 20%以上的乙醇即有防腐作用。（2）丙二醇：药用品一般为1，2-丙二醇。可作为内服及肌肉注射液溶剂。（3）聚乙二醇（peg）：聚乙二醇分子量在1000以下为液体，超过1000为半固体或固体。3非极性溶剂：(1)脂肪油：如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。(2) 液体石蜡：本品在肠道中不分解也不吸收，能使粪便变软，有润肠通便作用。(3) 醋酸乙酯：本品能溶解挥发油、甾体药物及其它油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。ii常用附加剂：增溶剂、助溶剂、潜溶剂和防腐剂。1增溶剂 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。增溶剂的最适hlb值为1518。2助溶剂 指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。如碘在水中溶解度为1：2950，如加入适量碘化钾，能配成含碘5的水溶液。碘化钾为助溶剂。3潜溶剂 为了提高难溶性药物的溶解度，常使用混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种溶剂称潜溶剂。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。4防腐剂 能抑制微生物生长发育的物质称为防腐剂。(1) 苯甲酸及其盐：苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果好，最适的ph值是4。苯甲酸防霉作用较尼泊金类弱，而防发酵能力较尼泊金类强。0.030.1（2）对羟基苯甲酸酯类：也称尼泊金类，这是一类很有效的防腐剂。其抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小。丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂混合使用有协同作用。酸性药液中效果好。常用浓度0.010.25。（3）山梨酸及其盐 本品的防腐作用是未解离的分子，在ph值4水溶液中效果好。最低抑菌浓度：细菌0.020.04；酵母菌、真菌0.81.2（4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。作防腐剂使用浓度为0.02%0.2% 。（5）醋酸氯己定：又称醋酸洗必泰，为广谱杀菌剂，用量0.02%0.05%。（6）其它防腐剂：桉叶油、桂皮油、薄荷油等。5矫味剂：甜味剂（蔗糖、单糖浆、阿司帕坦等）、芳香剂（香料与香精）、胶浆剂、泡腾剂等。6着色剂：天然及合成色素7抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等8 ph调节剂：硼酸缓冲液、磷酸盐缓冲液等。9金属离子络合剂：依地酸钠等。例：半极性溶剂是：ba、水b、丙二醇c、甘油d、液体石蜡e、醋酸乙酯例：在制剂中作为金属离子络合剂使用的是：ea碳酸氢钠 b碳酸钠 c焦亚硫酸钠 d氢氧化钠 e依地酸二钠(二) 低分子溶液剂1低分子溶液剂：系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。可以口服，也可外用。这里指的是低分子溶液剂，质点大小小于1nm。根据需要溶液剂中可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。溶液剂的制法（掌握）：溶解法、稀释法、化学反应法。（1）溶解法：药物的称量 溶解 滤过 质量检查 包装等步骤。根据药物的性质，必要时可将固体药物先行粉碎或加热助溶。具体方法：取处方总量1/23/4量的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。过滤，并通过滤器加溶剂至全量。过滤后的药液应进行质量检查。制得的药物溶液应及时分装、密封、贴标签及进行外包装。例：复方碘溶液 注意碘化钾的作用：助溶剂。（2）稀释法：系先将药物制成高浓度溶液或易溶性药物制成贮备液，再用溶剂稀释至需要浓度即得。（3）化学反应法：比较少用。如复方硼砂溶液的制备方法。注意（掌握）：在制备过程中常采用粉碎、搅拌、加热等措施，是利于药物的溶解；易氧化的药物宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂；易挥发性药物应在最后加入;处方中如有溶解度较小的药物，应先将其溶解后加入其他药物；难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。例：复方碘溶液【处方】 碘 50g, 碘化钾100g, 蒸馏水适量, 加至 1000ml.【制法】取碘化钾,加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液,加入碘搅拌使溶,再加入蒸馏水适量至1000ml,即得.【作用与用途】本品可供内服,凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用.【注解】 本品俗称卢戈氏液,加碘化钾作助溶剂使形成ki3,能增加碘在水中的溶解度,并能使溶液稳定. 为了使配制时药物溶解速度快,先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液,然后加入碘溶解。例题：关于溶液剂的制法叙述错误的是：ba、 制备工艺过程中先取处方中3/4溶剂加药物溶解b、 处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应最后加入c、 药物在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施d、 易氧化的药物溶解时宜将溶剂加热放冷后再溶解药物e、 对易挥发性药物应在最后加入例：溶液剂的制备方法有：bca、物理凝聚法b、溶解法c、稀释法d、分解法e、熔合法2糖浆剂：系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆（浓度为85%g/ml或64.7%(g/g)）。 糖浆剂的特点：（1）能掩盖某些药物的不良臭味，易于服用；（2） 糖浆剂中含蔗糖浓度高时，渗透压大，微生物的生长繁殖受到抑制；低浓度的糖浆剂应添加防腐剂。糖浆剂的质量要求：（1）糖浆剂含糖量应符合规定。 （2）糖浆剂中必要时可添加适量的乙醇、甘油和其它多元醇作稳定剂。糖浆剂的制备方法（掌握）：（1）热溶法：适用于对热稳定的药物；（2）冷溶法：适用于热不稳定或挥发性药物； （3）混合法：适合于制备含药糖浆。制备糖浆剂时应注意的问题（掌握）：药物加入的方法:制备时的注意事项例：对糖浆剂叙述正确的是:abcda单糖浆浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g），可用作矫味剂、助悬剂b糖浆剂系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液c热溶法适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备d制备糖浆剂应在避菌的环境中进行e糖浆剂自身具有抑菌作用，故不需加入防腐剂解析：低浓度的糖浆剂易被微生物污染，使其浑浊或变质，应添加防腐剂。3芳香水剂：系指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。制备方法（掌握）1.溶解法 取挥发油或挥发性药物细粉,加微温蒸馏水溶解. 2.稀释法 由浓芳香水剂加蒸馏水稀释制得.3.蒸馏法 适合于生药.注意事项（掌握）：芳香水剂应澄明，与原有药物具有相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质；芳香水剂多数易分解、变质甚至霉变，所以不宜大量配制和久贮；芳香水剂浓度一般很低，可作矫味、矫臭和分散剂使用。4酊剂、 醑剂、甘油剂酊剂(tincture) 系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂,亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成, 可供内服或外用. 醑剂系指挥发性药物的浓乙醇溶液,可供内服或外用.醑剂中药物浓度一般为510%,乙醇浓度一般为6090%.醑剂可用溶解法和蒸馏法制备.由于醑剂是高浓度醇溶液,故所用容器应干燥,以防遇水而使药物析出,成品浑浊.甘油剂系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂,用于口腔,耳鼻喉科疾病.涂剂：是指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂。多为消毒、消炎药物的甘油溶液。（三）胶体型液体制剂 胶体型液体制剂：高分子溶液剂、溶胶剂高分子溶液和溶胶都属于胶体分散体系，分散相质点大小均为1-100nm范围内，性质上有些相似，但两者有本质区别：高分子溶液为均相，属热力学稳定体系；而溶胶为非均相，属热力学不稳定体系。1高分子溶液剂：（1）概念：系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 高分子溶液剂以水为溶剂，则称为亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂；以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。高分子溶液剂属于热力学稳定系统。（2）高分子溶液的性质（了解）：1）荷电性：高分子水溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而带电，有的带正电，有的带负电。 带正电荷的高分子水溶液有：血红蛋白、碱性染料、明胶等； 带负电荷的有：淀粉、阿拉伯胶、鞣酸、酸性染料等 当溶液的ph值等电点时，蛋白质带负电荷； 当ph值等电点时，蛋白质带正电； 当在等电点时，高分子化合物不荷电，这时高分子溶液的许多性质发生变化，如：粘度、渗透压、溶解度、电导等都变为最小值。1）高分子的渗透压：大小与高分子溶液的浓度有关。2）高分子的分子量：=km 4）高分子溶液的稳定性：主要是由高分子化合物水化作用和荷电两方面决定的。 盐析：若向溶液中加加入大量电解质，由于电解质的强烈水化作用，结合了大量的水分而破坏了水化膜，使高分子化合物凝结而沉淀。这一过程称为盐析。引起盐析作用的主要是电解质的阴离子。 陈化现象：高分子溶液在放置过程中也会自发地凝结成沉淀，称为陈化现象。 絮凝现象：其它原因如盐类、ph值、絮凝剂、射线等的影响，使高分子化合物凝结沉淀，称为絮凝现象。3）胶凝性有些亲水胶体溶液当温度降低时,呈链状分散的高分子形成网状结构,分散介质水被全部包含在网状结构之中,形成了不流动的半固体状物,称为凝胶,形成凝胶的过程称为胶凝(gelatination).影响胶凝的因素主要有浓度,温度和电解质。全部干燥后，叫做干胶。高分子溶液剂的制备（了解）：制备高分子溶液首先要经过溶胀过程。高分子化合物的溶解由有限溶胀与无限溶胀两个过程完成, 无限溶胀一般相当缓慢 , 搅拌或加热可加速完成2溶胶剂：1溶胶剂概念（掌握）：系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀分散体系。又称疏水胶体溶液。微细粒子（胶粒）大小在1100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度。属热力学不稳定系统。2 溶胶剂的构造（掌握） 具有双电层结构。也叫扩散双电层。 电位越高，溶胶越稳定。3性质（掌握）：光学性质 丁达尔现象 当强光线通过溶胶剂时从侧面可见到圆锥形光束。溶胶剂的混浊程度用浊度表示，浊度越大，散射光越强。电学性质 电泳现象由界面动电现象所引起。动力学性质 布朗运动-溶胶剂中的胶粒在分散介质中的不规则运动。溶胶离子的扩散速度、沉降速度、及分散介质的黏度都与此有关。稳定性 属于热力学不稳定体系，主要表现为有凝结不稳定性和动力不稳定性。4、制备（掌握）分散法：机械分散法：常采用胶体磨进行制备胶溶法（解胶法）使刚刚聚集起来的分散相又重新分散的方法。超声分散法：用20000hz以上的超声波所产生的能量使分散粒子分散成溶胶剂的方法。凝聚法：物理凝聚法：改变分散介质的性质使溶解的药物凝聚成溶胶。化学凝聚法：借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备。相关专业知识精讲班第3讲讲义本讲主要内容本讲主要内容第二章 液体制剂部分：混悬剂乳剂第三章 灭菌制剂与无菌制剂灭菌法液体制剂第二章 液体制剂（2）（四）混悬剂混悬剂 1混悬剂概念（熟练掌握）：系指难溶性固体药物以微粒状态分散在介质中形成的非均匀的液体制剂。微粒一般在0.510um，小者为0.1m,大的可达50m以上.分散介质多为水,也可用植物油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。制备混悬剂的条件（熟练掌握）（ 1 ）难溶性药物凡是难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；（ 2 ）增加药物稳定性两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；（ 3 ）延长药效为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等,都可设计成混悬剂。但为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。2混悬剂的质量要求：（ 1 ）沉降速度慢；（ 2 ）沉降物易分散；（ 3 ）微粒大小均匀，在贮存过程中不变化（ 4 ）化学性质稳定；（ 5 ）有一定粘度；（ 6 ）内服应适口，外用易涂布。20005 版中国药典收载有干混悬剂，是按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。3混悬剂的物理稳定性（熟练掌握）： 混悬剂物理不稳定性主要表现在絮凝与反絮凝.微粒的沉降.微粒长大和晶型转化等 1）沉降 混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置时会自然沉降，沉降速度服从stokes定律：v=2r2(1-2)g/9 式中，v沉降速度，r微粒半径，1、2为微粒和介质的密度，g重力加速度，为分散介质粘度微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。降低沉降速度的方法：减小微粒半径.向混悬剂中加入高分子助悬剂,在增加介质粘度的同时,也减小了微粒与分散介质间的密度差.微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性.2）混悬剂中的微粒大小是不均匀的，细小微粒由于布朗运动，可长时间悬浮在介质中，使混悬剂长时间地保持混悬状态。1） 微粒荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有z电势。水分子在微粒周围形成水化膜。2） 絮凝与反絮凝：混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。 为了得到稳定的混悬剂，一般应控制z电势在2025mv范围内，使其恰好能产生絮凝作用。 絮凝剂主要是不同价数的电解质，其中阴离子絮凝作用大于阳离子。 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。常用的有：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。3） 结晶增长：混悬剂在放置过程中，小的微粒数目不断减小，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，这时必须加入抑制剂阻止结晶的增长。4） 晶型转化 混悬剂放置过程中存在着溶解和析出两个过程,会有晶型转化.在制备混悬剂时,要尽可能保持粒子均匀度。5） 分散相的浓度和温度分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低温度能影响混悬液的粘度，温度升高，粘度变小，沉降速度增加。 温度变化影响药物溶解度，促进晶型转变，导致微粒增大。 例：根据stokes定律,混悬微粒沉降速度与下列哪个因素成正比a混悬微粒半径b混悬微粒粒度c混悬微粒半径平方d混悬微粒粉碎度e混悬微粒直径答案：c4混悬剂的稳定剂（掌握）：为了增加混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入能使混悬剂稳定的附加剂称为稳定剂。稳定剂包括：助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。1助悬剂 指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。作用是增加粘度，降低药物微粒沉降速度；被微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜，防止微粒聚集和晶型转化；对疏水性药物有增加润湿性作用；有时可使混悬液具有触变性。 （ 1 ）高分子助悬剂 天然高分子助悬剂：阿拉伯胶、西黄芪胶、海藻酸钠、白芨胶、果胶等，常用于内服混悬剂。 合成或半合成分子助悬剂：纤维素衍生物：mc ：温度高于 50 时析出沉淀，冷后又恢复成溶液。 cmc na ：本品是阴离子化合物，不能与多价阳离子化合物配伍。 hpmc 、 hec （羟乙基纤维素）也可。 其他：卡波谱、聚维酮、葡萄糖等（ 2 ）低分子助悬剂 甘油：多用于外用制剂，疏水性药物应多加。 糖浆、山梨醇：用于内服。 （ 3 ）硅酸盐类 硅皂土、硅酸镁铝、硅酸铝：易水化，吸水后达自身重量 12 倍（尤其在高温时），形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。并具有触变性。 （ 4 ）触变胶 2 硬脂酸铝在植物油中，皂土、硅酸镁铝在水中均可形成触变胶。 2、润湿剂 用于疏水性药物。常用的是表面活性剂，要求hlb值为711，能降低微粒与分散介质之间表面张力和接触角，使药物微粒润湿。如：聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。3 、絮凝剂和反絮凝剂 （ 1 ）向混悬液中加入适量电解质，使 电位降低，产生絮凝，此类电解质称絮凝剂。常用的有：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐。注意浓度选择，低浓度时可能使混悬液絮凝，高浓度时可能发生反絮凝。 （ 2 ）离子型表面活性剂能中和粒子上的电荷，其电位降低，产生絮凝。非离子型表面活性剂对微粒电荷影响小，但由于其线性构形，能吸附在多个微粒上，形成了疏松的聚集体结构。 （ 3 ）向混悬液中加入电解质，能使微粒的电位升高，混悬液发生反絮凝，此类电解质称反絮凝剂。 同一种电解质可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂。 例：下列可作助悬剂的是a甘油b波洛沙姆c阿拉伯胶d甲基纤维素e硬脂酸甘油酯答案acd5混悬剂制备方法（掌握）：分散法凝聚法 物理凝聚法 化学凝聚法（一）分散法 亲水性药物：先干研至一定程度，再加液研磨至适宜的分散度，最后加至全量。固体药物在粉碎时， 1 份药物可加 0.40.6 份液体研磨，微粒可达 0.10.5 m 。 质硬或贵重药物：采用水飞法。 对于质重、硬度大的药物，可采用中药制剂常用的“水飞法”。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。疏水性药物：加入一定量润湿剂研磨。设备：乳钵（小量）；乳匀机、胶体磨（大量）例 复方硫磺洗剂(compound sulphur lotion)【处方】沉降硫磺30g,硫酸锌30g,樟脑醑250ml,甘油 100ml,羧甲基纤维素钠5g,蒸馏水适量共制成1000ml.【制法】取沉降硫磺置乳钵中,加入甘油研磨成细腻糊状.另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中,在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀.移入量器中,慢慢加入硫酸锌溶液(溶于200ml蒸馏水中),搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸馏水至全量,搅匀,即得.（二）凝聚法 物理凝聚法（微粒结晶法）：关键是选择一个适宜的过饱和度。 化学凝聚法：为得到较细的微粒，反应在稀溶液中进行，同时急速搅拌。6质量评定 （掌握）1 、微粒的沉降 （ 1 ）沉降容积比（ f ）： f 值在 01 之间。常用于处方筛选。 （ 2 ）絮凝度（ ）：是评价混悬液絮凝程度的参数。值越大，絮凝效果越好，混悬液越稳定。 （ 3 ）沉降物再分散性：再分散性好的混悬液，稳定性好。 用离心法测定分散性时，由于离心作用与正常贮存条件差异大，应采用 4 倍重力的低速离心力以防止絮凝结构破坏。 试验方法：将混悬液置于 100 ml 量筒内，以 20 r min 的速度转动一定时间，量筒底部的沉降物应能重新均匀分散，说明混悬液再分散性良好。 2 、微粒的大小 间隔一定时间测定粒子大小以分析粒径及粒度分布的变化，可大概预测混悬液的稳定性。常用测定方法有： 显微镜法：用光学显微镜测定微粒大小及粒径分布。 库尔特计数法：测定混悬液粒子大小及其分布，测定粒径范围大，为 0.6150 m ，密度小的粒子样品可测至 800 m 。 为预测混悬液在贮存过程中微粒增大情况，可进行加速试验，即在一定时间内，对混悬液交替升温和降温，反复进行多次，然后分析试验前后粒子大小变化的程度。 3 、相对密度 根据相对密度的大小可推测混悬液在制备过程中带入的空气量，以此评价润湿剂的效果。带入空气量多，在贮存过程中导致微粒上浮。 4 、 电位 表明混悬液的存在状态。 25 mv 以下，混悬液呈絮凝状态， 5060 mv 时，混悬液呈反絮凝状态。 常用电泳法测定。 5 、流变学性质 用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。(五) 乳剂（熟练掌握）一、概述乳剂：系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。形成液滴的液体称为分散相、内相或非连续相；另一液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂液滴大小一般在0.110um之间，具有很大的分散度，其总表面积大，表面自由能很高，属热力学不稳定体系。 乳剂中一相为水或水性溶液则称为水相，用w表示；另一相与水不混溶的相称为油相，用o表示。乳剂的组成：水相、油相和乳化剂乳剂的类型： -根据乳滴的大小1. 普通乳(emulsion) 普通乳的粒径较大,通常在1100m范围,形成乳白色不透明的液体。可分为水包油型(o/w)和油包水型(w/o)乳剂.2. 亚微乳 粒径在0.10.5m范围的乳剂称为亚微乳,常作为胃肠外给药的载体.静脉注射乳剂应为亚微乳。3. 微乳 微乳是粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系,亦称纳米乳,外观上是透明液体,微乳乳滴多为球形,大小较均匀,始终保持均匀透明,经加热或离心也不能使之分层,多属热力学稳定体系.4. 复乳 又称二级乳,是由初乳(一级乳)进一步乳化而成的复合型乳剂,分为w/o/w和o/w/o两种类型. 乳剂的特点： 1.药物吸收和药效很快，生物利用度高； 2o/w型乳剂可掩盖药物不良臭味； 3静脉注射乳剂注射后分布较快，有靶向性。 4.油性药物制成乳剂能保证剂量准确 5.外用乳剂能改善对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激性。 6静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分相关专业知识精讲班第4讲讲义液体制剂(一)乳化剂的基本要求具有较强的乳化能力.有一定的生理适应能力,无毒,无刺激性。受各种因素的影响小.稳定性好乳化剂的选择： 1）根据乳剂的类型选择：o/w型乳剂应选择o/w型乳化剂；w/o型乳剂应选择w/o型乳化剂。2)根据乳剂给药途径选择：（1） 口服乳剂应选择无毒的天然乳化剂或某些亲水性高分子乳化剂（2） 外用乳剂应选择对局部无刺激性、长期使用无毒性的 （3）注射用乳剂应选择：磷脂、泊洛沙姆等 3）根据乳化剂性能选择：应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素如酸碱、盐、ph值等影响小、无毒无刺激性的乳化剂。 4）混合乳化剂的选择：乳化剂混合使用有许多特点，可改变hlb值，以改变乳化剂的亲油亲水性，使其有更大的适应性。一、 乳剂的形成理论1降低表面张力：球形；最大限度降低表面张力加入乳化剂的意义：有利于形成新的界面；乳剂制备不必消耗更大能量2形成牢固的乳化膜：单分子乳化膜：表面活性剂类乳化剂多分子乳化膜：亲水性高分子化合物类乳化剂固体微粒乳化膜：固体微粒乳化剂3乳化剂对乳剂的类型的影响：乳剂类型的确定：决定乳剂类型的因素很多，最主要是乳化剂的性质和乳化剂的hlb值，其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。乳化剂分子中含有亲水基和亲油基，形成乳剂时，亲水基伸向水相，亲油基伸向油相，若亲水基大于亲油基，乳化剂伸向水相的部分较大，使水的表面张力降低很大，可形成o/w型乳剂。若亲油基大于亲水基，则恰好相反，形成w/o型乳剂4相比对乳剂的影响：油、水两相的容积比简称相比。分散相浓度一般为1050，超过50乳滴易发生碰撞而合并或引起转相。四、乳剂的稳定性：乳剂属热力学不稳定的非均匀相分散体系，乳剂常发生下列变化。（1） 分层：乳剂的分层系指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称乳析。分层的主要原因是分散相和分散介质之间的密度差造成的。分层的乳剂经振揺后仍能恢复成均匀的乳剂。（2）絮凝：乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性。 （3）转相：乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相，由o/w型转变为w/o型或由w/o型转变为o/w型。两相的比例和乳化剂的不同造成的。加入相反类型的乳化剂经常可以造成转相。（4）合并与破坏：乳剂中的乳滴周围有乳化膜存在，乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并。合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破坏。（5）酸败：乳剂由于氧化及微生物的影响，使油相或乳化剂变质，引起乳剂破坏或酸败。例：下列说法正确的是a乳剂属于热力学不稳定的非均相分散体系b乳剂常发生的变化包括分层、絮凝、转相、合并和破裂c衡量乳剂稳定性的重要指标是分层现象d分层乳剂的乳化膜未遭受破坏e絮凝是乳剂中分散相的乳滴发生不可逆的聚集现象答案abcdb型题（配伍选择题） a、 zeta电位降低b、分散相与连续相存在密度差c、微生物及光、热、空气等作用d、乳化剂失去乳化作用e、乳化剂类型改变造成下列乳剂不稳定性现象的原因是分层 b 转相 e酸败 c絮凝 a五、乳剂的制备:乳剂的制备方法：（1） 油中乳化剂法 又称干胶法。乳化剂和油相混合后，与水相混合。特点是先制备初乳，初乳中油水胶的比例是：植物油比例为4：2：1；挥发油比例2：2：1；液体石蜡比例3：2：1。适用于阿拉伯胶乳化剂。（2） 水中乳化剂法：又称湿胶法。乳化剂和水相混合后，加入油相。（3） 新生皂法 利用皂化反应形成乳剂。（4） 交替加入法 在乳化剂中交替多次加入油或水。（5） 机械法 将各成分混合后，利用机械设备制备成乳剂。不需要考虑混合的次序。主要设备有：高速搅拌器、 胶体磨 、 超声波乳化器 、 高压乳匀机。（6） 纳米乳的制备：含有油相、水相、乳化剂还有辅助成分。乳化剂主要是hlb 1518的表面活性剂。乳化剂和辅助成分应占乳剂的1225。（7） 复合乳剂的制备：采用二步法。由o/w或w/o的初乳(一级乳)作为分散相进一步乳化形成的以油为连续相的乳剂(o/w/o)或以水为连续相的乳剂(w/o/w)乳剂的制备设备：搅拌乳化装置：小量用乳钵，大量用搅拌机乳匀机：胶体磨：适用于要求不高的乳剂超声乳化装置：粘度大的乳剂不适宜六、影响乳化的因素和形成条件1. 乳化剂的性质 选择适宜的乳化剂，有利于降低表面张力，形成牢固的乳化膜：单分子乳化膜，多分子乳化膜，固体乳化膜。2. 乳化剂的用量 普通乳剂中乳化剂的用量为5100g/l.3. 相容积分数() 值一般不超过74%,在4060%之间较适宜.在不超过74%的条件下,相容积分数愈大,乳滴间的平均自由途径愈小,对乳滴的聚集产生的阻力愈大, 愈有利于乳剂的稳定.也就是说两相要有合适的比例，才能得到稳定的乳剂。4. 乳化的温度与时间 升高温度可降低连续相的粘度,有利于剪切力的传递和乳剂的形成;但升高温度会使界面膜膨胀,同时也增加了乳滴的动能,因而乳滴易聚集合并,降低乳剂的稳定性.通常乳化温度宜控制在70左右;用非离子型乳化剂时,不宜超过其昙点.应避免乳化时间过长.举例鱼肝油乳【处方】鱼肝油500ml,阿拉伯胶(细粉)125g,西黄蓍胶(细粉)7g, 挥发杏仁油1ml,糖精钠 0.1g,尼泊金乙酯0.5g,蒸馏水适量,全量 1000ml.【制法】将阿拉伯胶与鱼肝油研匀,一次加入蒸馏水250ml,研磨制成初乳,加糖精钠水溶液,挥发杏仁油,尼泊金乙酯醇液,再缓缓加入西黄蓍胶胶浆,加蒸馏水至1000ml,搅匀,即得乳剂中药物的加入方法：乳剂是药物很好的载体，可加入各种药物使其具有治疗作用。 1）若药物溶解于油相，可先将药物溶于油相再制成乳剂； 2）若药物溶于水相，可先将药物溶于水后再制成乳剂； 3）若药物不溶于油相也不溶于水相时，可用亲和性大的液相研磨药物，再将其制成乳剂；也可将药物先用已制成的少量乳剂研磨至细再与乳剂混合均匀。七、乳剂的质量评定(一)测定乳剂的粒径大小及其分布 主要方法：显微镜法、库尔特计数法、激光散射法、电镜法（观察形态）(二)分层现象观察 离心法 4000转/分 15分钟 不分层可认为稳定。 (三)乳滴合并速度测定乳滴合并速度符合一级动力学过程(四)稳定常数的测定用离心分光光度法可用于评价乳剂的物理稳定性,将乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数,用ke表示, 值越小，乳剂越稳定。（八）不同给药途径用液体制剂搽剂（了解）：指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。涂膜剂（了解）：指将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂布成膜的外用液体制剂。洗剂（了解）：指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。滴鼻剂（熟练掌握）：指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂。溶剂：水、丙二醇、液体石蜡、植物油剂型：溶液剂（为主）、混悬剂、乳剂要求：滴鼻剂ph 5.57.5，应与鼻黏液等渗，不改变鼻黏液的正常粘度，不影响纤毛运动和分泌液离子组成。滴耳剂（掌握）：指供滴入耳腔内的外用液体制剂。溶剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等各溶剂的特点乙醇：渗透性和杀菌，有刺激性甘油：作用缓和、药效持久，有吸湿性，渗透性较差水：作用缓和，渗透性差滴耳剂常用混合溶剂作用：消毒、止痒、收敛、消炎、润滑制剂中加入溶菌酶、透明质酸酶等，能淡化分泌物，促进药物分散，加速肉芽组织再生含漱剂（掌握）：用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。溶液中常加入适量着色剂，以示外用漱口，不可咽下，要求微碱性。合剂（了解）：指含有一种或一种以上药物成分的、以水为溶剂的内服液体制剂（滴剂除外）。滴牙剂：用于