细胞凋亡与疾病.ppt

讲座三 细胞凋亡与疾病,提要： 一、概述 二、细胞凋亡的过程与调控 三、细胞凋亡的发生机制 四、细胞凋亡与疾病,（一）调亡概念：由体内因素触发细胞 内预存的细胞死亡程序而导致的 细胞死亡过程谓细胞凋亡，也称 为程序性细胞死亡（Programmd cell death PCD）。 有学者认为：凋亡是形态学概念，PCD是功能性概念。,(二)坏死与凋亡的比较,坏 死 凋 亡,性质 病理性、非特异性 生理性或病理性、特异性 诱导因素 强烈刺激、随机发生 较弱刺激、非随机发生 生化特点 被动过程、无新蛋白 主动过程，有新蛋白合成，耗能 合成、不耗能 形态变化 细胞肿胀，结构全面 胞膜、细胞器相对完整，细胞皱 溶解、破坏 缩核固缩 DNA电泳 弥蔽性降解，呈均 DNA片断化、“梯”状条带 DNA片状 炎症反应 熔酶体破裂，局部炎症反应 溶酶体相对完整、局部无炎症 反应。 凋亡小体 无 有 基因调控 无 有,(三)凋亡 的意义,、确保正常发育、生长。组织器官形成、成熟过程中通过凋亡清除多余的、失去功能价值的细胞。如人胚胎肢芽发良指（趾）间组织通过凋亡被清除。 、维持内环境稳定。清除突变，受损衰老的细胞。（清除针对自身抗原T淋巴C、皮肤、粘上皮更新，子宫内膜周期性增生） 、发挥积极的防御功能。如受感染细胞凋亡，使DNA降解，整合于其中的病毒DNA被破坏，防止了病毒的复制。,二、细胞凋亡的过程与调控 （一）细胞凋亡的大致过程,凋亡 诱导 因素,受 体,CAMP Ca2 神经酰胺,死亡信号,凋亡相关基因激活,Dnase激活 （核酸内切酶） Caspases激活）,巨噬C吞噬 分解凋亡C,+,凋亡信号转导 凋亡基因激活 凋亡执行 凋亡C清除,(二)凋亡时细胞的主要变化,形态学 改 变,细胞表面微绒毛消失，与周围C脱 离接触； 胞浆脱水、胞膜空泡化； 胞体缩小、固缩； 内质网扩张与胞膜融合、出芽； 核质高度浓缩，染色质集中于核膜 边缘，呈蹄状染色质边胞膜 皱缩内陷，分割色裹胞浆，形 成泡状小体凋亡小体。,凋亡 小体,电镜：透亮空泡和不透光的浓密 核碎片组成； 光镜：较大者可观察到； 主要成分：胞浆碎裂核物质和亚 微结构；迅速被邻近C吞 噬消化，无细胞内容物外 漏，不伴炎症反应。,2、细胞凋亡 的生化改变,(1)DNA片断化(内源性核酸内切激活所致) (2)内源性核酸内切酶激活执行染色质 DNA切割； 正常存在于核内无活性 (3)Caspase激活 灭活C凋亡抑制物、水解 细胞蛋白质、形成凋亡 小体。,信号转导环 节方能激活,Ca2 mg2增强活性； Zn2抑制活性；,(含半胱氨酸的门冬 氨酸特异水解酶),二、细胞凋亡的调控,1、细胞 凋亡相 关因素,诱导因素(启动者) (2)抑制性因素：,激素和生长因子失调； 理化因素：射线高温、强酸、碱、抗 癌药物等； 免疫因素； 微生物因素HIV CD4 凋亡； IL-2，神经生长因子，一抑制凋亡，某些激素（ACTH睾丸酮、雌激素）防止靶凋亡； 某些药物（靶比妥）病毒（EB）等。,+,、细胞凋亡信号的转导,凋亡信 号转导系统特点,多样性 不同类型有不同信号转导系统； 耦联性 凋亡信号转导系统与细胞增殖， 分化系统有交叉； 同一性 不同诱导因素经同一信号转导系 统触发凋亡； 多途性 同一诱导因素经多条信号转导途 经触发凋亡。,细胞凋 亡信号 转导系统,胞内Ca2 信号系统； CAMP/PAK信号系统； as蛋白Fas配体系统； 神经酰胺信号系统； 二酰甘油蛋白激酶C（PKC）系统; 酪氨酸蛋白激酶（PTK）信号系统。,凋 亡 相 关 基 因,抑制凋亡基因：EIB,IAP,BCL-2 BCL-2 促进凋亡基因：Bax,ICE,wtP53 双向调控基因：c-myc,Bclx,直接抗氧化 抑制线粒体释放凋亡蛋白质 抑制促凋亡性调节蛋白质的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶活性 维持细胞钙稳态,G1期检查点功能 “分子警察”,C-my,癌基因,诱导细胞增殖 取决于接受何种信号 诱导细胞凋亡 细胞所处生长环境,BcLx,BcL-xz 抑制C凋亡 BCL-xs 促进C凋亡,P53,三、细胞凋亡的发生机制,氧化 损伤（ 氧化应 激）,（）氧自由基引起的DNA损伤激活P53引起凋亡 （）DNA损伤可活化多聚ADP核糖合成酶 NAD快速耗 竭， ATP大量消耗，引发细胞凋亡。 （）自由基攻击C膜上不饱和脂肪酸 C膜损伤 诱导C 凋亡； （）激活Ca2 / mg2依赖的核酸内切酶。 （）C膜结构破坏，改变通透性； Ca2 内流 诱导C凋亡 （）活化核转录因子NF-KB,AP-1，加速细胞凋亡相关基 因表达 诱发凋亡。,氧化产物过氧羟 基24碳四稀酸 诱发,2、钙稳态失衡,(1)激活Ca2 / mg2依赖的核酸内切酶，降解DNA链 (2)激活谷氨酰胺转移酶，催化C内肽链间酰基转移形成共价键，有利于凋亡小体形成。 (3)激活核录因子，加速C凋亡相关基因的转录； (4) Ca2 在ATP配合下使DNA链舒展，暴露核小体之间的连接区内的酶切 点，有利于DNA内切酶切割DNA.,3、线粒 体损伤,PTP(通透性转换孔) PTP开放 通透性,C凋亡启动因子（C色素C APasf，AIF）释放出来,快速激活酸 内切酶，增强casPese-3的水解活性。,三种机制互相联系，互为因果，提出了细胞凋亡的恶性网络假说，以求更全面解释细胞凋亡机制。,四、细胞调亡与疾病,（一）细胞 凋亡不足,、恶性肿瘤 细胞增殖过度（途径之一） 凋亡受抑细胞死亡不足 （另一途径）,肿瘤存活时间延长，细胞群体内存活与死亡平衡破坏，存活 死亡，肿瘤细胞数净增长加大。,P53基因突变或缺失 细胞凋亡减弱，机体肿瘤发生率明显增加。,近来研 究发现,非小细胞肺癌P53突变率50%; 小细胞肺癌P53突变率达80%. 发病学角度看，凋亡实际上是机体天然的 抗癌机制。,2、自身免疫病,多发性硬化症 胰岛素依赖型糖尿病 慢性甲状腺炎等,TC在胸 腺内生 长发育， 胸腺对 TC有：,正选择：与非己抗原MHC抗原结合的TCR单阳性 细胞可存活下来并进入外T细胞库； 负选择：具有自身抗原MHC抗原有高度亲和力的 TCR双阳细胞接受负选择，在胸腺内被 清除。胸腺功能异常，负选择机制失调， 针对自身抗原的T细胞存活、得到不应 有增殖，攻击自身组织，产生自身免疫 病。,（二）细胞凋亡过度 、心血管疾病,、心肌缺 血与缺血再 灌注损伤细 胞凋亡特点,缺血早期：细胞凋亡为主，晚期，细胞坏死为主， 梗死灶中央，细胞坏死为主，周边、细胞凋亡为主 轻度缺血，细胞凋亡为主，急性严重、细胞坏死为主 慢性、轻度心肌缺血，发生细胞凋亡较同时间单纯缺血严重。,机制（尚 在研究， 可能有关 的因素）,与氧化应激有关（可减少缺血再灌注损伤的细胞凋亡） 缺血、缺氧 心缺细胞死亡受体Fas显著上调 缺氧可增加P53转录（P53激活）,（）心力衰竭、心肌数量减少、凋亡指数达35.5%，阻断诱导凋亡的信号和阻断将这些信号与死亡程序连接起来的通道，将有助于阻遏凋亡，防止心肌数量减少，以维护或改善心功能状态。（防治新途径） 、神经元退行性变 、病毒感,（三）细胞凋亡不足与过度并存,五、细胞凋亡在疾病防治中的意义 （一）合理利用凋亡相关因素 凋亡因素是凋亡始动环节； 凋亡诱导因素 治疗凋亡不足疾病； （如TNF2用于诱导肿病细胞凋亡）； 睾丸切除治疗前列腺