TACE联合索拉非尼的方式与时机.ppt

TACE联合索拉非尼的方式与时机,目前已完成的TACE联合索拉非尼、 期研究,上述研究因联合方式选择的不同，产生了不同的结果,TACE联合索拉非尼方式：三种模式,序贯治疗 *： 最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗,间断治疗： 第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼，在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗,连续治疗： 索拉非尼TACE连续治疗，没有间歇期,Bruno M. Strebel, Jean-Franois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9.,索拉非尼,TACE,* 如在使用索拉非尼后，再行TACE，仍归为序贯疗法,间歇期,联合方式：序贯治疗,日韩一项多中心、双盲、安慰剂对照期晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼临床研究,Kudo M, et al. Eur J Cancer. 2011;47(14):2117-27.,Kaplan-Meier分析：两组患者TTP、OS无差异,TTP,OS,导致研究结果不理想的原因： TACE后9.3周（中位时间）才开始使用索拉非尼，肿瘤的新生血管和分支 可能已经形成，肿瘤细胞可能已经播散,Kudo M, et al. Eur J Cancer.2011;47(14):2117-27.,联合方式：序贯治疗失败,序贯治疗,间断治疗,连续治疗,Bruno M. Strebel, Jean-Franois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9.,联合方式：间断治疗,II 期研究 SOCRATES CUTSUN START 国内中山医院研究 TACTICS,SOCRATES 研究,入组标准： 无法手术切除HCC（超过Milan标准） 无肝外转移 Child-Pugh8 ECOG PS 0-2 既往未接受过治疗,终点指标： TTP（主要） OS PFS 安全性,14天导入,1周期：6周 肝脏特异性MRI检查#,TACE 阿霉素50mg,索拉非尼：,TACE 阿霉素50mg,索拉非尼 400 mg BID,#6周进行一次肿瘤评估：RECIST和EASL标准 OS=总生存期; PFS=无病生存期; TTP=至疾病进展时间,Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,N = 43,试验设计,*患者平均接受TACE2.62.2个月(范围 0-10) 和平均 8.37.4 (范围 0-28) 周期 相应176天/5.9个月 患者通过中心放射科评估 CR=完全缓解 PR=部分缓解; SD=疾病稳定 PD=疾病进展 EASL= 欧洲肝脏研究协会;,Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,客观有效率高,RECIST：4.7%,EASL：48.9%,联合治疗TTP 18.9个月、OS 20.1个月,TTP: 18.9 个月 (568 天),*根据RECIST标准; 3名患者的数据还在研究中.,*截至2011年4月，43名患者中有15名依然存活.,Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,联合治疗不良反应可耐受,Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,研究证实TACE联合索拉非尼: 良好的控制肿瘤 得到令人鼓舞的TTP、OS结果 不良反应可耐受,CUTSUN 研究,入组标准： Child-PughA/B ECOG PS 0/1 BCLC B/C 无门静脉或下腔静脉侵犯 无肝外转移 肿瘤直径15cm,主要终点： 安全性 TTP 次要终点： 总体肿瘤缓解率 PFS,N=50,治疗持续24周,cTACE*按需给予,索拉非尼：,索拉非尼 400 mg BID,每8周进行一次肿瘤评估：RECIST1.1标准 PFS=无病生存期; TTP=至疾病进展时间 * 传统经导管动脉化疗栓塞治疗,试验设计,Park JW et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42.,联合治疗中位TTP达 7.1个月,中位TTP 达7.1个月 （95% CI, 4.8-7.5）,BCLC B期：7.3个月（95% CI, 4.8-7.7） BCLC C期：5.0个月（95%CI, 1.1-未评估）,Park JW et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42.,BCLC B期,BCLC C期,率,TTP（月）,研究证实cTACE 联合索拉非尼： 延长TTP，具有显著的抗肿瘤作用 未出现不可预期的不良反应以及与药物相关的死亡 与安全相关的反应是可控的,START 研究,入组标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多结节或单个结节3cm 最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,终点指标 安全性#和耐受性（主要） TTP PFS OS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后 第4-7天,1周期：6周-8周,TACE* 阿霉素30-60 mg,索拉非尼：,索拉非尼 400 mg BID,N = 300,TACE 阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）,最终分析结果：TTP、PFS,中位TTP 达13.8个月,中位PFS达12.8个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,结论：TACE 联合索拉非尼安全、耐受,2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）,国内研究-中山医院,纳入标准 BCLC B-C期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B,试验设计,TACE+索拉非尼 (N=45),TACE (N=45),终点指标 OS,N=90,索拉非尼400mg/bid,所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT /MRI扫描,TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗,Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.,索拉非尼：,联合治疗显著延长中位OS,联合组中位OS 27个月, 单用组中位OS 17个月,Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.,正在进行II 期研究：TACTICS,入组标准 无法切除HCC 适用TACE 之前做过0-1次TACE ECOG PS 0-1 Child-Pugh A,TACE+索拉非尼* 当肿瘤数目增加时， TACE治疗将重复进行,单独TACE 当肿瘤数目增加时， TACE治疗将重复进行,由日本肝癌临床研究机构 KUDO M 教授发起的一项随机对照期研究 评估TACE联合索拉非尼vs.TACE 安全性和疗效 试验时间：2010年10月-2016年,/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=1,主要终点： TTUP 次要终点： TTP OS ORR 肿瘤标记物 安全性,索拉非尼 400 mg QD,TTUP:无法治疗的肿瘤进展时间；ORR客观有效率,联合方式：连续治疗,期研究 JOHNS HOPKINS SPACE,JOHNS HOPKINS 研究,首次TACE 前1周开始,索拉非尼 400 mg BID,DEB-TACE 100mg阿霉素,索拉非尼连续给药*,DEB-TACE 100mg阿霉素,终点指标： 安全性（主要） 客观缓解率 疾病控制率,1周期：6周 每6个月内最多4次治疗,N = 35,# BCLC C期患者高：64%, ChildPugh为A级者占89%; *白细胞计数 3,000/L; 绝对中性粒细胞数 1,500/ L; 血小板 50,000 /L; 肌酐2.0 mg/dL; 左室射血分数45%； AST 和ALT 8倍正常上限值;总胆红素3mg/dL; 白蛋白2.0 mg /dL *最初11例患者有索拉非尼剂量中断 (DEB-TACE治疗前后3天),入组标准# 无法切除的 HCC（超过米 兰标准） 18岁 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A- B7 足够的终末器官 功能,Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.,试验设计,3天,3天,TACE,TACE,TACE,联合治疗疗效好,疾病控制率高达92%（RECIST）/100%（EASL）,Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.,联合治疗耐受性和安全性好,第1周期 (索拉非尼联合DEB-TACE;发生率25%的不良反应),累积不良反应 (与2-6周期相关的、发生率25%的不良反应),同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应。 最常见为1/2级不良反应(83 %) vs 3/4级 (17%)。 2周期后3/4级不良反应发生率与1周期后相似(16% vs 17%)。 通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应。,Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.,SPACE 研究,索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准 不可切除、多处结节HCC Child-Pugh A，无腹水或肝性脑病 ECOG PS = 0 排除标准 血管侵犯、肝外转移（VI/EHS） 计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗 既往TACE或全身治疗,随 机,主要终点 至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期 至VI/EHS的时间 至无法治疗进展时间 安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE (DEB),(可选的),影像,周期数 (=4周),n=307,n=154,n=153,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,随机、双盲、安慰剂对照的II期研究 根据方案，组间比较采用单侧log-rank 检验，设定为 0.15（85%的把握度） 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗 然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗,研究证实：TACE联合索拉非尼疗效显著,整体人群疾病进展风险*降低20.3%,亚洲人群疾病进展风险*降低28%,亚洲人群死亡风险*降低32.3%,* 疾病进展风险=(1-HR) 100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,我们从这3种不同联合方式中学到了什么？,序贯治疗,间断治疗与连续治疗：安全性良好,间断治疗,基于已有的II期研究结果： 现在正在进行的III期研究,/show/NCT01004978,研究发起者：东部肿瘤协作组 (ECOG) 合作者：美国国家癌症研究所 (NCI),ECOG 1208: TACE联合索拉非尼III期试验,试验设计,TACE2 : TACE联合索拉非尼III期试验,试验设计,研究发起者： University College, London 主要研究者： Tim Meyer, MD, BSc, MRCP, PhD Royal Free Hospital,ClinicalT identifier: NCT01324076,DEB-TACE与cTACE比较,近来国外研究证实DEB-TACE治疗HCC，安全有效 JOHNS HOPKINS 研究 显示：DEB-TACE联用索拉非尼安全有效,DEB-TACE相比于cTACE：,药物输送性能更好 降低全身药物暴露 减少不良反应,国内存在的问题： 1. 与碘化油相比，微球是否优效、等效、劣效，国内还未做相关方面研究 以及出现有关的RCT研究报道 2. 我国肝癌发病基础与日本、西方不同，在治疗后的抗血管生成、抗病 毒治疗以及微环境的变化还有待研究证实,Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol.2010 Feb;33(1):41-52.,TACE联合索拉非尼,序贯治疗,间断治疗,连续治疗,Bruno M. Strebel, Jean-Franois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9.,SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized