《艾滋病自然史》PPT课件.ppt

艾滋病省级临床师资高级培训班 艾滋病自然史、分型 赵 敏 解放军第三0二医院北京,艾滋病在亚洲流行的形势 Pattern of the HIV Epidemic - Asia,Drug Users 吸毒者,Sex workers 性工作者,Family 家庭,Children 儿童,Source Population 源头人群,Bridge Population 桥梁人群,General Population 一般人群,艾滋 病今天在中国流行的形势 HIV Epidemic Status - China,Drug Users 吸毒者,Sex workers 性工作者,Family 家庭,Children 儿童,Source Population 源头人群,Bridge Population 桥梁人群,General Population 一般人群,艾滋病研究的历史,1981年美国报道首例病人 1982年提出获得性免疫缺陷综合征的定义（AIDS） 1983-1984分离出病毒（HIV） 1985研制出第1种HIV检测方法 1986发现HIV-2 1994发现HIV-1O群 1995-1996年艾滋病研究的突破:联合抗病毒治疗,对致病机理的新认识,艾滋病临床过程,急性感染期 无症状感染期 艾滋病期（终末期）,HIV在体内播散 HIV与CD4融合 淋巴结（2d） 血循环（5d） 播散（脑、全身淋巴）,原发HIV感染期,大约80-90%感染者出现临床症状。时间一般 是感染后2-4周 主要症状有：发热、淋巴结肿大、咽炎、皮疹、口腔溃疡、关节痛等，但可自行消失 伴有高滴度病毒血症，产生CTL免疫应答后，病毒载量下降到定点（set point）水平 症状严重且持续时间长与病程进展较快相关,急性HIV感染综合征,潜伏期：24周（6天6周） 影响因素: 感染方式 病毒接种量,HIV原发感染期症状和体征 Ann Intern Med 2002;137:381,发热96 肌痛54 肝脾肿大14 淋巴腺病74 腹泻32 体重减轻13 咽炎70 头痛32 鹅口疮12 皮疹*70 恶心呕吐27 NS症状*12 *面部和躯干部皮肤红色丘疹，严重时可发生在手掌和脚底。 *特殊脑炎，脑膜脑炎，末梢神经紊乱，面部瘫痪，吉兰-巴雷综合症（Guilain-Barre Syndrome），臂神经炎，意识障碍或精神病,实验室检查 1、抗HIV(-)(+)：28周，少数36月。 CD4在正常范围，CD4/CD8。淋巴细胞 ，CD8，CSF:WBC，蛋白 2、P24抗原阳性：可出现在抗HIV阳性前2- 3个月，阳性率75%，和HIVRNA(23%假阳 性），2W2M,急性HIV感染综合征,持续时间：1周可自愈 只有在对高危人群的随访中才能发现。其发生率仍不清楚，估计为1/3-2/3 诊断意义：及时治疗、减少传播 机会治疗与处理：对症支持、抗病毒,与疾病进展有关因素,急性感染症状持续时间14天，3年内血清阳转发展到AIDS可能性78% 鹅口疮、持续发热、超急性HIV原发感染对疾病进展有很小预后作用 急性HIV感染时血浆病毒载量水平不能预示疾病进程 感染6月内HIVRNA固定值：高则疾病进展快 积极抗病毒，HIV特异免疫反应（CTL应答）,急性感染期特点,高滴度HIV病毒血症： P24抗原100pg/ml、血浆HIVRNA 105108拷贝/ml 10%无症状或轻微症状 血浆HIVRNA水平下降，临床症状消失 CTL的作用,血清转换,大多感染3周后血清抗体阳转、有报告最长11月 标准血清学实验：95%感染者5.8月阳转 早期发现、积极抗病毒治疗：保护被激活的HIV特异性CD4+细胞免受HIV感染，保持不进展者类似的免疫应答 病毒载量和预后：宿主免疫应答、而非病毒毒株决定,急性期,无症状期,窗口期,HIV抗原、抗体变化图,Anti-P24,Anti-gp41/120 (anti-gp36),HIV RNA,Anti-Ag,1周 2周1月 2月.1年 2年 3年.10年,艾滋病期,Anti-Ab,抗HIV特殊情况,窗口期: HIV感染后,尚未产生抗体.HIV(+), 95%发生在5.8个月内，一般认为窗口期为6个月 HIV阳性母亲的婴儿:从母体被动获得HIV抗体,有可能HIV(-),HIV抗体(+) 用针对病毒本身的检测方法:P24抗原, HIV RNA, HIV DNA等 随访,HIV ELISA试剂的发展,固相 标记物 特异性检测,第4代试剂特点,同时检测P24抗原和HIV抗体 包被和标记的分别是P24抗原的单克隆抗体, HIV-1gp160,HIV-1 O gp41,HIV-2 gp36.分别用以检出P24抗原,HIV-1 M群,O群和HIV-2的抗体. 检出时间提前大约7天,HIV 感染的窗口期,第一代 HIV Ab: 6 - 8 星期 第二代 HIV Ab: 4 - 5 星期 第三代 HIV Ab: 3 星期 第四代 HIV Ab/Ag: 2 星期,缩短窗口期,IgG ab,IgM ab,HIV antigen,= window,=,=,HIVRNA固定值,HIV 感染早期：血清抗体阳转和HIV感染6个月之间的阶段 6个月时病毒载量达到一个“固定值”，不进行抗病毒治疗，几年内不会有大变化 固定值与预后有很大关系越高则疾病进展速度越快,HIVRNA固定值,HIV3万拷/ml血浆，70%感染者6年内死亡 早期治疗目的：重新设定“固定值”，使固定值保持较低水平,病毒载量与病程关系,拷贝/ml血浆 5年发展为AIDS（%） 4350 8.0 435036270 54 36270 62,无症状HIV感染期,无症状感染,可无任何症状和体征 表现为抗HIV阳性，P24抗原多为阴性 CD4+细胞生成和死亡基本处于平衡状态 , CD4+ 细胞计数尚正常,持续性全身淋巴结病,肿大淋巴结：2处、不相邻、非腹股沟 淋巴结中病毒浓度很高：细胞外病毒进入生发中心、细胞内病毒大部分处于潜伏状态,AIDS相关综合征定义 AIDS-related complex ARC,除腹股沟外有2个部位淋巴结肿大 淋巴结直径1cm，无压痛、粘连 持续时间3月 除外其它病因,仅淋巴结肿大，部分发展为AIDS 一定程度T细胞功能缺陷及临床表现 细胞免疫反应迟缓 皮肤黏膜感染（单纯疱疹、带状疱疹、口腔白念） 持续腹泻，体重减轻10% 发热3月（38）、疲乏及夜间盗汗等,并发症与CD4细胞数的关系（Arch Intern Med,1995,155） CD4细胞数 感染性并发症 非感染性并发症 500/mm3 急性逆转录病毒综合征 持续性全身淋病腺病 念珠菌性阴道炎 吉兰-巴雷综合征 肌病 无菌性脑膜炎 200500/mm3 肺炎球菌和其它细菌性肺炎 子宫颈上皮肉瘤 宫颈癌 肺结核 带状疱疹 鹅口疮 特异性B 细胞淋巴瘤 隐孢子虫病 贫血 多发性单神经炎 卡波济肉瘤 口腔毛壮白斑病 特发性血小板减少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎 200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 消瘦 周围神经紊乱 HIV相关痴呆 组织孢浆菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外结核 进行性多发性神经根病 多发性多灶性脑白质病 何奇金淋巴瘤 100/mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性阴孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 50/mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 中枢神经淋巴瘤 鸟分枝杆菌综合征,病毒产生、清除基本平衡,血浆HIV半衰期：胞内外分别24h、6h，HIV体内更新约30%/d 血中病毒量基本维持低水平，增殖速度: 1091010/d ，清除速度： 99%以上107109/d 病毒遗传基因快速突变（3.4105/bd/复制周期）,HIV在体内的动态,HIV的感染率大约是10，意思是来自一个感染细胞的病毒能够感染10个新的细胞。抗病毒治疗必须将HIV的感染率减少到1以下，才能够终止HIV感染 记忆CD4+ T淋巴细胞是潜伏感染的细胞，是潜在的病毒库，半衰期长达43.9d 假设体内只有10万个潜伏感染的CD4+ T淋巴细胞，而其半衰期是43.9d，清除这些病毒大约需要60Y,缓慢CD4+ 细胞缺陷期,CD4+细 胞半衰期： 23d，11092109 CD4+T细胞死亡和再生 ，每天更新6%7%， 15天全部更新 HIV平均每天消灭109个CD4+ 细胞 CD4+ 平均每年下降约50/mm3,HIV感染者体内感染细胞的半衰期,细胞 半衰期（天） 感染的CD4+淋巴细胞 1.1 潜伏感染的CD4+淋巴细胞 8.5 缺陷病毒感染的CD4+淋巴细胞 145.0 病毒感染的巨噬树突状细胞 14.4,CD4+细胞数与病程关系,CD4+ /mm3 3年发展为AIDS（%） 400 1520 200400 4050 200 8090,自 然 病 程,途径 HIV感染至AIDS AIDS后存活 性传播 6-10Y(平均年） 2M 静脉吸毒 6Y左右 .4M 血源传播 410Y(平均.2年） 10-14M,艾 滋 病 期 （机会感染和恶性肿瘤）,艾 滋 病 期,出现机会感染和恶性肿瘤 CD4+细胞计数通常200/l，血及淋巴结中的HIV 升到相当高的水平 抗病毒CD8+细胞反应减弱 血液中HIV群体变得相当均一，细胞融合表型为主，与T细胞嗜性有关,艾滋病晚期,细胞数50/mm3 一旦进入艾滋病期，未及时治疗， 则很快进入终末期，继而死亡（平均存活期1218个月）,HIV感染后的3种临床类型,典型进展：810年内免疫力逐渐下降 快速进展: CD4+细胞25年内迅速下降 抗HIV的抗体水平很低，且中和HIV的能力较差 感染后，HIV一直维持较高病毒载量，HIV 病毒有均一性 长期不进展,长期不进展者,维持健康状态12年 未抗病毒、无症状、CD4600/mm3 、 VL5000拷贝/ml 长期存活者占感染者810%，最长20Y 产生持续性HIV特异的CD4+细胞增生的免疫应答、控制病毒复制 CD4+细胞减少的速度与病毒载量有关,长期不进展者相关因素,血浆和PBMC中低病毒载量 HIV毒株为相对非致病性 针对个体中现存HIV毒株的抗体不会加重感染 CD8+细胞抗病毒反应很强,长期不进展者相关因素,感染了复制能力较弱的减毒株（nef缺失） 产生Th1型细胞因子（IL-2、IFN-、IL-12） 可检测到自身毒株的中和抗体 年龄：年轻 缺少一个CCR5的等位基因， CCR5受体的表达降低，影响NSI毒株的播散,进展速率影响因素,感染途径、感染病毒量、免疫状况、营养条件 原发感染时有症状无症状 原发感染时有多种症状与快速进展有关 年龄：16岁24岁15年，35岁6年（发展成AIDS） 长期发热及“超急性原发HIV感染” VL和CD4+ 预后指标（发病或死亡）,延迟疾病进展相关的指标,低病毒载量 淋巴结结构保持完好 CD8+细胞细胞毒活性增加 感染了不诱导细胞融合的HIV 原发HIV感染期间发生明显的HIV特异性CD4+细胞和CD8+ 细胞反应,美国疾病控制与预防中心（CDC）的分类标准,前提必需是HIV感染者 根据临床表现分为ABC三类 根据CD4+T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为123级,美国CDC青年及成人HIV/AIDS临床分类标准 临床分类 CD4细胞数范围 A B C 无症状或持续性 全身性淋巴结肿 有症状 AIDS指征的疾 大，或急性HIV感染 （但不同于A或C） 病 （1987） 1级：500/mm3（29%） A1 B1 C1 2级：200499/mm3（1428%） A2 B2 C2 3级：200/mm3 （14%） A3 B3 C3 注：所有属于A3、B3和C13的病人均报告为艾滋病病人,A类 包括原发临床感染无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症 B类 为HIV相关细胞免疫缺陷所引起的临床表现，包括继发细菌性肺炎或脑膜炎，咽部或阴道念珠菌病，颈部肿瘤，口腔毛状粘膜白斑，复发性带状疱疹，肺结核，特发性血小板减少性紫癜，不能解释的体质性疾病 C类 包括出现神经系统症状，各种机会性病原体感染，因免疫缺陷而继发肿瘤及并发的其他疾病,艾滋病定义（成人）指征性疾病（25种） 1.食道、气管、支气管或肺念珠菌病 14.免疫母细胞瘤 2.浸润性宫颈癌 15.原发中枢系统淋巴瘤 3.弥散性或肺外球孢子菌病 16.弥散性鸟分枝杆菌病 4.肺外隐球菌病 17.肺内、肺外分枝杆菌结核病 5.慢性肠道隐孢子虫病（伴有腹泻1月） 18.诺卡放线菌病 6.肝脾淋巴结外的巨细胞病毒感染、眼感染 19.卡氏肺囊充肺炎 7.单疱病毒所致慢性黏膜或皮肤溃疡 20.复发性细菌性肺炎（12月内发 （1月）或支气管炎局限肺炎食道炎 作2次） 8.弥漫性肺外组织孢浆菌病 21.进行性多发性脑白质病 9.HIV相关痴呆症 22.反复非伤寒沙门菌败血症 10.HIV相关的消瘦体重10%，伴有 23.肠外类圆线虫病 慢性腹泻30天，发热30天 24.内脏弓形虫病 11.慢性肠道孢子虫病例（持续腹泻1月） 25.艾滋病相关的消瘦综合征 12.60岁患卡波济肉瘤（或60岁患者） 13.伯基特淋巴瘤,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,共分4期 临床期 无症状期 全身淋巴结肿大 生活质量评分1级：无症状、活动正常,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 1.体重下降, 原来体重的10% 2.轻度皮肤粘膜表现（脂溢性皮炎、痒疹、 指甲菌感染、复发性口腔溃疡、口角炎） 3.在过去5年内出现带状疱疹 4.复发性上呼吸道感染（如细菌性鼻窦炎） 生活质量评分2级：有症状，活动正常,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 1. 体重下降原来体重的10% 2. 无原因的慢性腹泻 1个月 3. 无原因的长期发热 (间断或持续) 1个月 4. 口腔念珠菌病 (鹅口疮),WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 5. 口腔毛状黏膜白斑 6. 肺结核 7. 严重的细菌感染 (如肺炎,脓毒性肌炎) 生活质量评分3级：有上述症状或/和在上一个月每天卧床时间50%,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 1. HIV消耗综合征(1) 2.卡氏肺孢子虫肺炎 3. 弓形虫脑病 注释：(1) HIV消耗综合征:体重下降10%,再结合不明原因的慢性腹泻或慢性虚弱和不明原因的发热超过1个月,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 4. 隐孢子虫腹泻1个月 5. 肺外隐球菌病 6. 除外肝、脾或淋巴结的CMV感染（如视网膜炎） 7. 单纯疱疹病毒感染，皮肤粘膜感染1个月,或内脏感染 8. 进行性多灶性脑白质病,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 9. 任何播散性流行性霉菌病 10. 食道、气管、支气管念珠菌病 11. 非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染 12. 非伤寒沙门氏菌败血症 生活质量评分4级：有上述症状和/或在上一个月每天卧床时间50%,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 13. 肺外结核 14. 淋巴瘤 15. 卡波西肉瘤 16. HIV脑病(2) 注释: (2) HIV脑病：认知障碍或/和运动功能失调，影响每天的活动，持续数周到数月，除HIV感染外，无法用其它疾病解释上述情况。,改良的WHO临床分级,中华人民共和国国家标准(2001初稿),一、急性HIV感染 流行病史 不安全性生活史 静脉注射毒品史 输入未经抗HIV抗体检测的血液和血制品史 HIV抗体阳性所生的子女 其它（如职业暴露或医源性感染史）,中华人民共和国国家标准(2001初稿),临床表现 发热、头痛、乏力、咽痛、全身不适等症状 传染性单核细胞增多症样表现 颈、腋及枕部淋巴结肿大 脑膜脑炎或急性多发性神经炎 皮疹 肝脾肿大,中华人民共和国国家标准(2001初稿),实验室检查 HIV抗体由阴性转为阳性（经确认试验证实） 病人血浆HIV-RNA阳性,中华人民共和国国家标准(2001初稿),二、无症状感染 有流行病史或临床表现(常无任何症状,但可有全身淋巴结肿大),并有HIV抗体阳性或病人血浆中HIV-RNA（+）中任何一项可确诊,中华人民共和国国家标准(2001初稿),三、艾滋病 HIV抗体(+)或HIV-RNA（+）,又具以下任何一项者可确诊: (1)原因不明的持续不规则低热1个月 (2)原因不明的持续全身淋巴结肿大1个月(淋巴结直径1CM) (3)慢性腹泻35次/日,且3个月内体重下降10%,中华人民共和国国家标准(2001初稿),(4)口咽或内脏的白念珠菌感染 (5)卡氏肺孢子虫感染 (6)巨细胞病毒感染反复出现带状疱疹或慢 性播散性单纯疱疹感染 (7)弓形虫脑病 (8)新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎 (9)青酶菌感染,中华人民共和国国家标准(2001初稿),(10)败血症 (11)反复发生的细菌性肺炎 (12)皮肤粘膜或内脏的卡波齐氏肉瘤 (13) 淋巴瘤 (14) 活动性结核病或非结核分枝杆菌 (15) 反复发作的疱疹病毒感染 (16) 中青年患者出现痴呆症 (17) CD4+T淋巴细胞数200/mm3,不同检测方法的用途,用于诊断 HIV抗体检测 HIV抗体筛查 HIV抗体确认 HIV抗原检测 HIV核酸检测,艾滋病检测方法,用于预测病程和监测疗效 HIV病毒载量测定 CD4/CD8细胞测定 HIV耐药性检测 用于研究 病毒分离培养及表型检测,HIV不同检测方法,检测病毒本身: HIV P24抗原, HIV DNA, HIV RNA, HIV分离培养等. 检测病毒抗体: HIV抗体 检测相关的免疫学指标 检测HIV抗体是常规使用的HIV诊断方法, 其他方法一般作为抗体检测方法的验证和补充.,HIVRNA 或P24抗原,早期感染者：感染早期用HIV RNA或P24抗原检测方法, 6-8周以后用HIV 抗体检测方法. 新生儿：不能用HIV抗体检测方法, 因为HIV 阳性母亲的婴儿都有从母体被动获得的抗体, 但不一定是真正感染. 可以选用HIV RNA 或P24抗原检测方法,检测HIV抗原(P24),方法学:ELISA抗体夹心法 比抗体检出时间提前大约1周, 进一步缩短窗口期 用途: 婴儿或窗口期HIV感染的诊断 献血员筛选 监测疗效和病程进展,1996年以来美国实施对献血员 HIV P24检测，取得了以下成果,估