抗真菌药物研究进展与临床合理用药张沂.ppt

抗真菌药物研究进展 与临床合理用药 张 沂,当前, 处于药品安全问题的凸现期 药品的安全性有效性 亮菌甲素事件: 工业用二甘醇替代丙二醇, 欧洲20世纪70年代发生过 “欣佛”事件: 克林霉素, 未按照产品要求工艺 环磷酰胺, 阿糖胞苷: 上海华联药厂 中药注射剂: 过敏反应 “中药现代化” 加替沙星: 撤市, 施贵宝公司,研究现状 1 Tab.1 新抗生素上市数量 - 年 代 4050 60 70 80 90 2001后 合计 - 产品总数 47 56 52 30 26 6 217 新化合物 42 28 6 3 1 0 80 结构修饰物 5 28 46 27 25 6 137 - 新的天然化合物的发现明显减少,研究现状 2 天然抗生素新组分发现的减少, 对其化学结构修饰作为探索新药的途径. 2001-2005年间, 新上市的6种抗生素均为对原有抗生素化学结构修饰后的品种,Tab.2 2001-2005上市抗生素 - 通用名 首先上市国家 说明 - 泰利霉素(telithromycin ) 法国 酮内酯(由红霉素修饰) 比阿培南(biapenem) 日本 碳青霉烯(硫霉素衍生物) 厄他培南(ertapenem) 美国 碳青霉烯(硫霉素衍生物) 达托霉素(datomycin) 美国 脂肽类(A-2197c修饰) 卡泊芬净(caspofungin) 美国 脂肽类(由Pneumocandin in B0修饰 米卡芬净micafungin 日本 脂肽类(由Pneumocandin in A0修饰) -,真菌感染的状况 真菌感染的原因 抗真菌药物,真菌分类：(导致人类发病) 共12万种，与人类疾病有关的有270种。 根据致病性分为： 致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。 （毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在人体内、外界的真菌可引起感染） 在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位,真菌感染状况 北京某医院总结1981年12月至2001年11月20年院内获得性真菌感染共149例，发现深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势 ，前10年共46例，而近5年发现了75例各种深部真菌感染，包括13例AIDS并真菌感染。,北京 院内感染调查发现主要的致病菌有：念珠菌属 (15.78%)、假单胞菌属 (13.15%)、肠球菌 (11.84%) 、革兰阴性杆菌 (46.03%)、革兰阳性球菌 (23.68%)； 院内感染总的死亡率为14.29%。,我院真菌检出情况 2006年6月-2007年6月,共检出真菌187株,阳性率为3.0%。其中白色念珠菌126 株,占67.37%, 热带念珠菌39株,占21.05%,其他22株,11.58%. 在阳性标本中, 73.16%为痰标本, 15%为尿标本,血标本为3.2%。,真菌感染特点：两高两低一快 高院内感染率: 真菌是院内感染常见微生物: 血液感染的第四位 高死亡率: 念珠菌感染病死率40%（55%- 70%） 低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断 低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死 亡后解剖才被诊断出来 真菌感染病情进展迅速_变化快,深部真菌感染发病率上升的原因 1 广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态 失衡，内源性真菌繁殖而致病。 2 免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫 抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加 。 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是 真菌感染的高危因素。,4 导管插管 5 介入治疗 6 HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。 AIDS患者约8590%有念珠菌感染。 7 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。,侵袭性念珠菌感染的危险因素 使用3种抗生素 广谱抗生素使用4 d 入住ICU4 d 机械通气 48小时 APACHE* II 评分10 腹部手术 中心静脉插管 全胃肠外营养（TPN） 组织损伤或坏死 *APACHE = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation.,侵袭性念珠菌感染的危险因素 粒细胞减少 免疫抑制 化疗 放疗 癌症（尤其血液恶性肿瘤） 皮质类固醇使用 糖尿病 念珠菌定植 2 处 念珠菌尿(105/m