课件：第八章遗传代谢性疾病课件.ppt

遗传代谢性疾病,第八章,蚌埠医学院第二附属医院儿科 谢怀珍,目的要求,1.掌握: 21-三体综合征(21 trisomy syndrome)临床表现、实验室检查、遗传咨询；苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的临床表现、诊断、治疗。 2.熟悉: 21-三体综合征(21 trisomy syndrome)遗传学基础。肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)的临床表现、实验室检查、诊断和治疗。 3.了解: 遗传性疾病概述。苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的发病机制。肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)的发病机制及病理。 4.自学: 遗传代谢性疾病概述。,主要内容,第一节: 概述(Introduction ) 第二节: 染色体病 (Chromosome disorders) 第三节: 遗传代谢病 (inherited metabolio disorders),第一节 概述(Introduction ),什么是遗传性疾病？,遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病（genetic disease)。 遗传物质： 细胞中的染色体及其基因或DNA。 细胞的遗传信息几乎都储存在染色体的DNA分子长链上， DNA分子是由两条多核苷酸链的双螺旋结构。,发病情况,据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相关性疾病，我国约有2亿5千万人患有遗传性疾病，每年以20万人数递增，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。,名词解释,1.基因(gene)：是遗传的基本功能单位，是DNA双螺旋链上的一段负载一定遗传信息，并在特定条件下表达，产生特定生理功能的DNA片段。有三个基本特性：自体复制、决定性状、基因突变。 2.单倍体(haploid,n)：正常人每一个配子（卵子和精子结合成配子）含有22条常染色体和一条性染色体，X或Y，即是22+X或22+Y的一个染色体组称作单倍体。 3.基因组(genome)：单倍体染色体的全部DNA分子称为基因组。,遗传性疾病分类,1.染色体病 2.单基因病 3.多基因病 4 .线粒体病 5 .基因组印记,遗传性疾病的诊断和预防,诊断是防治的基础。 诊断要注意收集以下资料： 1 ：病史 家族史、母妊娠史、母妊娠期的用药和疾病史。 2：体格检查 头面部、指距 指长、皮肤颜色、体味等。,3：实验室检查 染色体核型分析：将一个处于有丝分裂中期的细胞中全部染色体按大小及形状特征有秩序地配对排列，观察有无染色体数目或结构异常。 生物化学分析 基因诊断,4：预防 一级预防 防止遗传病的发生。禁止近亲结婚、有遗传性疾病家族史者进行检查。 二级预防 减少遗传病患儿出生。 加强遗传病出生后的治疗。,第二节 染色体病（Chromosome disorders ）,人类的正常染色体共有：23对 正常男性的核型为：46，XY 正常女性的核型为：46，XX,又叫染色体畸变综合征(chromosomal aberration syndrome)是由于染色体的数目、结构异常使其所载基因发生数量或排列组合方面的改变, 遗传物 质失去正常状态引起疾病。,染色体畸变的原因,母亲因素：妊娠年龄过大 物理因素：放射线、强磁场 化学因素：药物、农药、毒物 生物因素：病毒感染 遗传因素,染色体畸变类型,染色体数目异常 减少：Turner 综合征(45，X) 增多： 染色体结构畸变 缺失(deletion) 易位(translocation) 倒位(inversion) 插入(insertion) 环状染色体(ring chromosome),染色体病的临床特征,1.常染色体病 生长发育迟缓； 智能发育落后； 多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮肤纹理改变 最常见的是：21-三体综合征，其次是18-三体综合征、13-三体综合征。 2.性染色体病 即性染色体X或Y数目异常或结构的畸变，伴有性特征发育障碍或异常 最常见的是：Turner综合征,染色体核型分析的指征,怀疑患有染色体病者； 有多种先天性畸形； 明显生长发育障碍或智能发育障碍； 性发育异常或不全； 孕母年龄过大、不孕或多次自然流产； 有染色体畸变家族史。,1.21三体综合征(21trisomy syndrome):是最常见的常染色体畸变综合征,又叫先天愚型或Down综合征 2.临床表现:有其特殊的面容、智力低下、多发性畸形为特征 3.发生率:国外报导为1.5.国内报导为1.6 - 1.2 , 实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿 未出生即流产死亡，男:女=3:2,21-三体综合征 概述,病因,21号染色体呈三体，是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所致, 其影响因素有: 1.母亲年龄:妊娠年龄越大,发病率越高 2.母亲妊娠期腹部照射放射线 3. 某些病毒感染 TORCH（T-弓形虫、R-风疹病毒、C巨细胞病毒、H-疱疹病毒） 4.母亲妊娠期服某些药 毒品、抗肿瘤药等。 5.遗传因素,母孕年龄 发病率 2025y 1/2000 35y 1/300 4045y 1/100 45y 1/50,临床表现,1.智能发育落后：IQ 3569 平均 67 2.生长发育迟缓： 体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓,骨龄落后,手骨脱钙, 第12肋缺如,出牙延迟 3.特殊面容 4.皮纹特点 手: 通贯手, 尺侧箕纹增多, 第5小指只有一条指褶纹, atd 角增大 63 足: 拇趾球部呈胫侧弓形纹 5.伴发畸形: 50%伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、 指短, 脚宽，,头: 短小 面: 扁平 眼: 距宽 眼裂上外斜 鼻: 塌 鼻孔上翘 耳: 短,圆,耳根下移 嘴: 小,半张,伸舌,流涎,特殊面容,通贯掌,反弓足,趾间增宽,出生体重低,生长发育障碍,实验室检查,细胞遗传学检查:染色体核型 标准型: 47,XX (或XY),+21。占95%。 易位型: 染色体总数是46,其中一个是易位染色体。占2.5%- 5%. 嵌合体型: 部分为正常细胞,部分为21-三体细胞,两种细胞比例不同则临床表现不同.占2%-4%. 荧光原位杂交:以21号染色体的相应片段序列作探针，与外周血中淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交，患者细胞中呈现3个21号染色体的荧光信号。,染色体核型分析,诊断与鉴别诊断,诊断:特殊面容+体征, 确诊需做染色体检查 鉴别:先天性甲减 粘液性水肿、毛发干枯,皮肤粗糙, 哺喂困难、腹胀,便秘,黄疸,TSH、T4,预防,从母亲开始,做好孕期保健 染色体检查 亲代染色体: 21/21易位:中断妊娠 D/G易位:查子代染色体:正常生 异常中断 嵌合型:查子代染色体,治疗,强调早期治疗,但无特效药物 长期耐心的教养、训练,使其能生活自理 配合应用:多种B族维生素、烟酸等 矿物质-铜、锌、镁 脂溶维生素A、D、E 其它药物:r-氨酪酸 预防传染病、感染性疾病发生,2019/8/5,31,可编辑,第三节 遗传代谢病(inherited metadolic disorders),苯丙酮酸尿症( Phenylketonuria, PKU 概述 PKU是一种较常见的氨基酸代谢障碍性疾病,属于常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，使苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发作、色素减少。 自1959年起有报导,国内发病率1:16500。发病率很低,危害性很大,是少数可以治疗的遗传代谢病之一,早期诊断早期治疗尤显重要。,苯丙氨酸代谢途径,鸟苷三磷酸（GTP）在鸟苷三磷酸环化水解酶的作用下，变成三磷酸二氢新蝶呤。在6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶的作用下，变成6-丙酮酰四氢蝶呤，然后变成四氢生物蝶呤。,发病机理： 基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发生障碍 PKU分为:典型PKU-多见 。BH4缺乏型-少见,1%左右 临床表现(1),1.智力低下:最重要的症状.出生时正常,3-6m才出现症状. 2.癫痫发作: 常在1岁前发生,10岁后罕见.表现为:婴儿痉挛症、小运 动型/大发作. 3.其它神经精神症状:60%患儿兴奋不安、活动过度、攻击行为1/3 有轻微体征.严重者脑瘫、头小 畸形、脑皮质萎缩 4.其它:婴儿早期呕吐、皮肤湿疹； 毛发、皮肤、虹膜色泽变浅； 尿、汗有特殊的霉味(鼠尿味).,临床表现(2),BH4缺乏型PKU临床表现较典型PKU为重,NS症状进行性加重,即使饮食治疗也不能控制症状。 上述症状,除智力低下外, 大部分是可逆的,早期诊断 早期治疗才能预防智力低 下的发生。,实验室检查,1：新生儿疾病筛查 喂奶3天后取足跟1滴血,凉干送实验室进行苯丙氨酸浓度测定。 2：血苯丙氨酸浓度测定。 3：尿三氯化铁试验。 4：DNA分析。,诊断,根据智能落后、头发黄、特殊体味和血苯丙氨酸升高可以诊断。,治疗,一旦确诊,立即治疗,越早越好 生后1-3m治疗：智力接近正常 生后6m治疗：开始出现智力低下 生后2-3y治疗：脑损伤不可逆,但可控制症状 低苯丙氨酸饮食治疗 适应症: 血清苯丙氨酸持续在1.22mmol/L以上,酪氨酸正常 有苯丙酮酸尿者,无论有无症状 疗程:饮食治疗至少维持到青春期以后 饮食治疗无效者：提示BH4缺乏型 可加用BH4、5-羟色胺酸、L-dopa,预防,对有阳性家族史者应做产前诊断 避免近亲结婚,肝豆状核变性(Wilson病) (Hepatolenticular degeneration) 概述,是一种常染色体隐性遗传病。由于ATP7B基因异常，导致铜 代谢异常，铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，临床上以肝硬 化、眼角膜K-F环和锥体外系症状三大表现为特征。 铜是人体必须的微量元素之一，是体内多种氧化、还原酶的辅酶。肝脏是铜代谢的主要器官。,发病机制,铜在体内代谢需要两种酶ATP7A、ATP7B的参与， ATP7A酶主要是主动吸收铜与血中的蛋白结合， ATP7B酶主要是将Cu+2递交给铜蓝蛋白并使多余的铜经胆汁排泄。肝豆状核变形主要因ATP7B基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶的活性降低，铜排泄减少，体内堆积增多，影响细胞的正常功能。,临床表现,1.无症状期：肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始,但在6岁 以前很少有症状.7-12岁最多见。 2.肝脏受损期: 起病隐袭,肝病症状,也有发展为肝功能衰竭者 可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白,尿 铜 ,角膜尚无K-F环 3.肝外器官受损期: NS: 以锥体外系症状最为常见,晚期精神症状明显 泌尿: 急慢性肾炎,肾结石,肾小管酸中毒,氨基酸尿 角膜K-F环 其它:间歇性溶贫,背部、关节痛、自发性骨折,诊断,有家族史,不明原因的肝病史,溶贫,肾脏病表现,神经症状者,做角膜K-F环检查,阳性者可诊断,对无症状期或症状不典型者要做如下检查: 血清铜蓝蛋白测定 N： 200mg/L-400mg/L，200mg/L 24h尿铜排出量测定 正常40微克 角膜K-F环检查,治疗,1.减少摄入: 低铜饮食 锌制剂 2.促进铜排泄: 青霉胺 盐酸三乙烯四胺 连四硫代钼酸铵(TTM) 3.其它治疗: 锥体外系症状-氟哌啶醇,安坦,东莨菪碱,左旋多巴 支持治疗-输白蛋白,保肝 肝移植术-急性肝衰或失代偿性肝硬化,本病是可治的, 治疗关键是减少铜在内脏的沉积,1 常染色体畸变综合征共同特征是生长迟缓 、智力障碍 、 多发畸形 。 2 苯丙酮尿症根据缺陷酶的不同分为2型，既典型PKU和 BH4缺乏型。 3。苯丙酮尿症为少数可治性遗传代谢病之一，为避免神经系统 不可逆损害 ，必须争取早诊断早治疗。 4PKU的饮食治疗为低苯丙氨酸饮食 。 5肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，由于铜代谢障碍 所致。 6肝豆状核变性分为无症状期 、肝脏受损期 、其他器官功 能受损期三个阶段。 7肝豆状变性的治疗原则是减少铜摄入 、增加铜排出 、改 善症状 ；常用药物是青霉胺 、锌制剂 。,名词解释,基因。 染色体 基因组。 基因突变。 单基因遗传病。 多基因遗传病。 21-三体综合征,正常男性的染色体核型为,A 23，XY； B 23，XX ； C 44，XY； D 46，XY； E 46，XX。,先天愚型最常见的染色体核型是,A 18-三体； B 21-三体； C D/G易位； D G/G易位； E 嵌合型。,哪项不是先天愚型的体征,A 身材矮小； B 骨龄落后； C 头围小于正常； D 韧带松弛，指趾细长， E 通贯手。,哪项不是先天愚型的特点：,A 体格发育落后； B 智能低下； C 极少有畸形； D 易患白血病； E易患感染性疾病,先天愚型的确诊依据是：,A 智力低下； B 通贯手； C 骨骼X线检查； D 染色体检查； E 特征面容。,苯丙酮尿症的临床症状常出现于：,A 新生儿期； B 生后36个月； C 1岁半； D 2岁后； E 6岁后。,哪项不是苯丙酮尿症的临床表现：,A 智力低下； B 癫痫发作； C 毛发色泽较重； D 皮肤湿疹； E 小便有鼠尿臭味,典型苯丙酮尿症所缺乏的酶为：,A 苯丙氨酸羟化酶； B 四氢生物喋呤合成酶； C 二氢生物喋呤还原酶； D 酪氨酸羟化酶 ； E 6-PTS。,苯丙酮尿症的生化改变， 哪项是错误的：,A 苯丙氨酸在血中堆积； B 酪氨酸合成减少； C 甲状腺素合成减少； D 黑色素合成减少； E 尿中苯乙酸排出减少,肝豆状核变性症状出现的时间哪项正确：,A 生后开始出现症状； B 很少在6岁前出现症状； C 10岁后出现症状； D 12岁以后出现症状； E 以上都可能。,肝豆状核变性的生化改变 哪项不正确