课件：第四篇第十四章肝硬化xgjeg讲述.ppt

肝硬化 （hepatic cirrhosis),承德医学院附属医院消化科 陈健,定义 (Definition),是一种常见的由不同原因引起的，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性、进行性肝病。A diffuse process characterized by fibrosis and conversion of normal liver architecture into structurally abnormal nodules which lack normal lobular organization (WHO）. 临床上有多系统受累，以肝功能损害和门脉高压为主要表现。,晚期常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染肝脏仅有纤维组织增生或仅有肝细胞结节增生均不能称为肝硬化。如先天性肝纤维化和局灶结节性肝细胞增生。 肝硬化是我国常见疾病和主要死亡病因之一，占内科总住院人数的4.3%14.2%。发病高峰年龄在3548岁，男女比例约为3.68:1。,病因 (Etiology),病毒性肝炎 (B,C, D, G?) 急性肝炎-慢活肝-肝硬化 酒精中毒：男性40g/d, 5年; 女性20g/d, 5年 血吸虫性肝纤维化 胆汁淤积: 肝外胆汁淤积-继发性胆汁性肝硬化 肝内胆汁淤积-原发性胆汁性肝硬化 循环障碍: 慢性充血性心衰 缩窄性心包炎 Budd-Chiari Syndrome Veno-occlusive disease 工业毒物、药物:四氯化碳、磷、砷、双醋酚酊、甲基多巴、四环素 营养障碍: 慢性炎症性肠病、长期缺乏蛋白质、维生素,代谢障碍: 血色病(iron overload) 肝豆状核变性（Wilsons disease） Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏 糖原累积病 半乳糖血症（Galactosemia） 高酪氨酸血症 遗传性果糖不耐受 遗传性毛细血管扩张症 卟啉病（Porphyria） 免疫紊乱 自身免疫性肝炎 Graft-versus-host disease 非酒精性脂肪性肝炎 原因不明（Cryptogenic）,脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝病 定义：除外酒精性及其他明确的肝损害因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪性肝病以及由其演变的脂肪型肝炎和肝硬化。 易感因素：肥胖、糖尿病、高脂血症。 临床表现：常无症状，少数乏力、右上腹不适、肝区隐痛或上腹胀痛，严重出现黄疸、食欲不振、恶心呕吐等。 肝穿刺活检为确诊主要方法。 治疗：复方蛋氨酸胆碱片、多烯磷脂酰胆碱试用。 积极治疗可完全恢复。,酒精性肝病 由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝纤维化酒精性肝硬化广泛肝细胞坏死肝衰竭。 乙醇经小肠吸收，90%经肝脏代谢，经ADH、肝微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS）和过氧化氢酶氧化成乙醛。 我国标准：5年 酒精量（g/d） 男性 40 女性 20（ADH） 2周内大量饮酒酒精量 80 酒精量（g）=饮酒量（ml）酒精含量（）. 治疗：戒酒、营养支持、药物、肝移植。酒精性脂肪肝、酒精性肝炎戒酒可完全恢复。,自身免疫性肝病,自身免疫型肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBS）、原发性硬化性胆管炎（PSC） 自身免疫性肝炎 定义：一种病因不明的肝脏慢性炎症，以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面型肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。 男女比例1：4，任何年龄均可发病10-30岁及40岁为2个高峰，病因不明 病理：肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结，点状、碎片状坏死，桥接坏死，多小叶坏死。,临床表现：疲劳、上腹不适、食欲不振、肝大脾大、黄疸、出血倾向、腹水、肝性脑病 实验室检查：-球蛋白和IgG正常上限1.5倍自身抗体检测 推荐治疗方案： 1.单用泼尼松疗法：60mg/d（第1周），40mg/d（第2周），30mg/d（第3、4周）20mg/d （第5周以后维持治疗） 2.泼尼松、硫唑嘌呤联合疗法：泼尼松30mg/d 硫唑嘌呤50mg/d， 病情缓解减量，维持量泼尼松10mg/d，硫唑嘌呤50mg/d,原发性胆汁性肝硬化（PBS） 定义：病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特征，最终发展成为肝硬化和肝衰竭，男女比例1：9。 临床表现：黄疸、眼内眦后发际见黄瘤、肝大 实验室检查：符合胆汁淤积性黄疸特点、IgM增加，血清抗线粒体抗体90-95%阳性特异性达98%，影像学排除肝外梗阻，肝穿活检。 治疗：熊去氧胆酸（UDCA）13-15mg/（kg.d）,病毒性肝炎,甲、戊型肝炎不发展为肝硬化 主要为乙、丙型肝炎，乙型丁型重叠感染 病理：肝组织细胞的炎症、坏死、纤维化 临床表现：食欲不振、腹胀、肝区痛等 治疗：1.干扰素 2.核苷类药物,发病机制 肝硬化的演变发展过程,网状支架塌陷：广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷。 再生结节形成：残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细胞团。 假小叶形成：自汇管区和肝包膜有大量纤维结缔组织增生，形成纤维束，自汇管区-汇管区或自汇管区-中央静脉延伸扩展，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割。 肝内血循环紊乱：血管床缩小、闭塞或扭曲，血管受再生结节挤压；肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支相互形成交通支、吻合支等，形成门脉高压。,各种原因肝细胞弥漫变性坏死,肝小叶纤维支架塌陷纤维组织增生、肝细胞结节状再生损伤与修复反复交替肝小叶结构改建、肝血液循环途径改建, 肝变形、变硬 门静脉高压症、肝功能不全,病 理,大体形态：肝脏变形，早期肿大，晚期明显缩小，质地变硬，重量减轻，外观呈棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区，边缘较薄而硬、肝包膜增厚。,病理 形态学分类,小结节性肝硬化 直径不超过3mm，最常见 酒精性，血色病，肝外胆管梗阻，肝静脉输出梗阻，空回肠旁路， 小结节型肝硬化常可进展为大结节型肝硬化 大结节性肝硬化. 直径3mm以上, 最大达50 mm 慢性丙肝、乙肝，alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏，原发性胆汁性肝硬化。 大小结节混合性肝硬化 大小结节混合。 再生结节不明显性肝硬化 血吸虫病性肝纤维化 纤维隔显著，纤维组织包绕多个肝小叶，形成较大结节，结内增生不明显,组织学：正常肝小叶结构消失或破坏，全被假小叶所取代。有的假小叶由几个不完整的肝小叶构成，内含二、三个中央静脉或一个偏在边缘部的中央静脉，甚至没有中央静脉；有的假小叶则由再生肝细胞结节构成，肝细胞的排列和血窦的分布极不规则。假小叶内肝细胞常有不同程度的浊肿变性、脂肪浸润，以至坏死和再生。,肝硬化其他器官病理改变,门脉高压和侧枝循环开放 脾脏肿大 门脉高压性胃病和肠病 肝肺综合征 睾丸或卵巢、甲状腺、肾上腺皮质萎缩,临床表现 （Clinical features）,肝硬化的临床表现多样，起病常隐匿，病情进展缓慢，可潜伏35年或10年以上，少数因短期大片肝坏死，36个月可发展成肝硬化。 临床上分为肝功能代偿期和失代偿期,代偿期,症状较轻、缺乏特异性 疲乏无力、食欲减退，腹胀不适、恶心、上腹隐痛、轻微腹泻 。间断性，因劳累或伴发病而出现，休息或治疗后可缓解 营养一般，肝轻度肿大，质地坚硬或偏硬，无或有轻度压痛。脾轻-中度肿大 肝功能检查正常或轻度异常,失代偿期,肝功能减退症状 门脉高压表现 全身多系统表现,肝功能减退的临床表现 全身症状：乏力、营养差、消瘦、皮肤干枯、肝病面容，可有不规则低热、夜盲、浮肿等 消化系症状：厌食、纳差，上腹部饱胀不适、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、黄疸等。症状的产生与门脉高压胃肠道淤血水肿、消化吸收障碍和肠道菌丛失调、腹水有关 出血倾向和贫血：鼻衄、牙龈出血、皮肤紫癜、消化道出血。出血原因： a.肝合成凝血因子减少 b.脾功能亢进 c.毛细血管脆性增加,内分泌紊乱 主要有雌激素 、雄激素男性患者常有性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落及乳房发育等； 女性有月经失调、闭经、不孕等；蜘蛛痣、毛细血管扩张、肝掌 肾上腺皮质激素 皮肤色素沉着 继发性醛固酮和抗利尿激素对腹水的形成和加重有促进作用。前者作用于远端肾小管，使钠重吸收增加，后者作用于集合管，致水的吸收也增加。钠水潴留使尿量减少和浮肿，对腹水的形成和加重亦起重要的促进作用。,门脉高压症表现 发生机制：门脉阻力增加 门脉血流量增多 临床表现 脾肿大：脾功能亢进 侧枝循环建立和开放：PVP200mmH2O 食管胃底静脉曲张:胃左V、胃短V奇V 腹壁静脉曲张：脐V-腹壁V-腔V 痔静脉扩张：直肠上V-直肠中、下V 肝与膈、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后组织间的静脉，也可相互连接。 腹水：是肝硬化最突出的临床表现,腹水形成的机制,门脉高压：PVP300mmH2O 1：肝窦压升高，大量液体进入Disse间隙，造成肝脏淋巴液生成增多，超过胸导管引流能力时，淋巴液从肝包膜直接漏入腹腔。 2.内脏血管床静水压增高，促使液体进入组织间隙。 低白蛋白血症: 30g/L； 淋巴液生成增多,腹水形成的机制,淋巴液生成增多 继发性醛固酮增多：致肾钠重吸收增多； 抗利尿激素增多：致水重吸收增多； 有效循环血容量不足：致肾交感神经活动增强，前列腺素、心房肽及激肽释放酶-激肽活性降低，从而导致肾血流量、排钠和排尿减少。,多系统表现 血液系统：贫血、血小板减少、白细胞减少、DIC 肺：胸水、肝肺综合征（门体分流及血管活性物质增加，肺毛细血管扩张，肺动静脉分流，通气/血流比值失调引起低氧血症） 心血管：外周血管扩张、心输出量增加、高动力循环、低血压、心肌病 肾脏：水钠贮留-继发性醛固酮增多、肝性肾小球硬化、肝肾综合症 内分泌：性腺机能不足，男性女性化、糖尿病、甲状旁腺激素增多 神经系统：肝性脑病、周围神经病变 肌肉骨胳系统：肌肉萎缩、肥大性骨关节病等 皮肤：肝掌、蜘蛛痣、指甲变化等,肝触诊肝大小与肝内脂肪浸润、再生结节和纤维化的程度有关。质地坚硬，边缘较薄。 早期：表面尚平滑 晚期：表面颗粒状，可触及结节，常无压痛。但在肝细胞进行性坏死或炎症时可有轻压痛。 其他：黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育、腹壁静脉曲张等：小结节性肝硬化起病多隐匿，进展较缓慢；大结节性肝硬化起病较急进展较快、门静脉高压症相对较轻，但肝功能损害则较严重，早期即可出现中度以上黄疸。各型肝硬化可因出现并发症、伴发病、大量饮酒、手术等因素，促进病情加重和发展。,体征,图示肝掌和蜘蛛痣,并发症,上消化道出血：最常见，原因： 食管、胃底静脉曲张 门脉高压性胃病 肝性消化性溃疡 异位静脉曲张 胃窦毛细血管扩张 肝性胃肠功能衰竭,食道静脉曲张,食道静脉曲张,2019/8/5,41,可编辑,胃底静脉曲张,肝性脑病：最严重并发症，最常见的死亡原因 感染：肝硬化患者抵抗力下降，常并发细菌感染肺部、胆道、泌尿系、败血症、自发性腹膜炎等。 自发性腹膜炎-致病菌多为革兰阴性杆菌， 腹水白细胞胞数500*106/L，表现为发热、腹痛、腹水迅速增长、腹膜刺激征等。,肝肾综合症 (HRS)：又称功能性肾衰 特征：自发性少尿或无尿 氮质血症 稀释性低钠血症和低尿钠 肾脏无明显器质性病理改变。 机理：关键环节是肾血管收缩，致肾皮质血流量和肾小 球滤过率持续降低 交感神经兴奋性增高，去甲肾分泌增加； 肾素-血管紧张素系统活性增强； 肾PGs合成减少，血栓素（TXA2） 增多； 内毒素血症：增加肾血管阻力； 白细胞三烯产生增加，引起肾血管收缩。,主要诊断标准： 肾小球滤过率低，血清肌酐大于1.5mg/dl或24小时的肌酐清除率小于40ml/min； 除外休克、重症感染、体液丢失和正在用肾毒性药物治疗； 白蛋白扩容并停用利尿剂2天后肾功能无明显改善； 蛋白尿小于500mg/d，且无尿路疾病或实质性肾病的超声波记录。 肝硬化合并腹水 近期未使用肾毒性药物,HRS诊断,次要诊断标准： 尿量小于500 ml/d 尿钠小于10 mmol/L 尿渗透压远大于血浆渗透压 尿红细胞小于50/HP 血钠浓度小于130 mmol/L,肝肺综合征: 指严重肝病、肺血管扩张和低氧血症组成的三联征。由于肝硬化时血管活性物质增加，肺内毛细血管扩张，肺动静脉分流，致通气/血流比例失调所致。临床表现为呼吸困难和低氧血症，内科治疗多无效。 肝细胞癌：多在大结节或大小结节混合型肝硬化基础上发生。短期内出现肝迅速增大、持续肝区疼痛、肝表面发现肿块或血性腹水，应怀疑。 电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症、低钾低氯血症和代谢性碱中毒 门静脉血栓形成,实验室和其他检查,血常规：贫血，脾功能亢进时白细胞和血小板计数减少。 尿常规：有黄疸时胆红素、尿胆原增加。有时可见蛋白、管型和血尿。,肝功能试验：失代偿期患者肝功能多有较全面的损害，重症者血清胆红素有不同程度增高。转氨酶常有轻、中度增高，一般以ALT（GPT）增高较显著，肝细胞严重坏死时则AST(GOT)活力常高于ALT，胆固醇亦常低于正常。血清总蛋白正常、降低或增高，但白蛋白降低、球蛋白增高，在血清蛋白电泳中，白蛋白减少，一球蛋白增高。细胞外基质(ECM)增加，血清型前胶原肽(PP)、透明质酸、层粘连蛋白等浓度常增高。肝储备功能试验如氨基比林、靛氰绿(ICG)、利多卡因清除试验，随肝细胞受损情况而有不同程度的降低。,免疫功能检查：肝硬化时可出现以下免疫功能改变：细胞免疫检查可发现半数以上的患者 T细胞数低于正常，CD3、CD4和CD8细胞均有降低；体液免疫检查发现免疫球蛋白IgG、IgA均可增高；部分患者还可出现非特异性自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等；病因为病毒性肝炎者，乙型、丙型或乙型加丁型肝炎病毒标记呈阳性反应。,腹水常规：漏出液 自发性腹膜炎SBP：漏出液与渗出液之间 结核性腹膜炎T B：淋巴细胞为主 怀疑癌变PHC：血性,影像学检查： X-Ray: 虫蚀样、蚯蚓状充盈缺损食道静脉曲张 B 超：可显示肝脾大小、形态；门静脉与脾静脉内径；腹水 CT、MRI：显示左右肝比例 、肝脾表面状况、腹水。早期肝大，晚期肝左、右叶比例失调，右叶萎缩，左叶增大，肝表面不规则，脾大，腹水。 放射性核素检查可见肝摄取核素稀疏，肝左右叶比例失调，脾核素浓集。,正常腹部CT解剖 第二肝门层面（增强）,正常腹部CT解剖 胆囊窝、肝总动脉层面（增强）,正常腹部CT解剖 胰头层面（增强）,正常腹部CT解剖 肾上极层面（增强）,内镜检查： 胃镜：直接窥见静脉曲张的部位、范围、程度、有无糜烂、出血等，对判断出血部位、病因有重要意义，并可行内镜下治疗 肠镜：痔静脉曲张及门脉高压性肠病,肝组织活检：确定诊断、严重性、有无活动性肝炎、病因学诊断。若见有假小叶形成，可确诊为肝硬化。 腹腔镜检查：可直接观察肝外形、表面、色泽、边缘及脾等改变。直视下对病变明显处作穿刺活组织检查，对鉴别肝硬化、慢性肝炎和原发性肝癌以及明确肝硬化的病因很有帮助。,诊断标准,病史：肝炎、饮酒等 肝功能减退和门脉高压症的临床表现 肝脏质地坚硬有结节感 肝功能试验有阳性发现 肝活检有假小叶形成,病因诊断：如：乙型病毒性肝炎后肝硬化 病理诊断：假小叶形成 病理生理诊断 (功能诊断) ：代偿期或失代偿期 并发症诊断：肝性脑病，上消化道出血等,PAS或PSC:总胆红素(umol/L)小于68 1分; 68-170 2分;大于170 3分 Child-pugh： A级最好， C级最差,鉴别诊断,肝肿大鉴别诊断 慢性肝炎、肝包虫病、华氏睾吸虫病、淀粉样变性、肝癌、血吸虫病、血液病。 腹水鉴别诊断 结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、 Budd-Chiari Syndrome、慢性肾炎、腹腔肿瘤、巨大卵巢囊肿。 肝硬化并发症的鉴别诊断 上消化道出血：消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌等 肝性脑病：低血糖、尿毒症、DM酮症、中毒、脑血管意外等 肝肾综合征：慢性肾炎、肾小管坏死、慢性肾盂肾炎、急性肾衰,治 疗,无特效治疗 针对病因及加强一般治疗 失代偿期以对症治疗、改善肝功能和抢救并发症为主 治疗原则：应是综合性的，首先针对病因进行治疗，后期主要针对并发症治疗,休息代偿期患者宜适当减少活动，可参加轻工作；失代偿期患者应以卧床休息为主。 饮食： 高热量，高蛋白质，高维生素，易消化软食； 肝功能显著损害或有肝性脑病先兆时，应限制或禁食蛋白质 有腹水时饮食应少盐或无盐； 禁酒、避免进食粗糙、坚硬食物，禁用损害肝脏的药物。 支持治疗: 静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量，可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等； 应特别注意维持水、电解质和酸碱平衡， 病情较重者应用复方氨基酸、白蛋白或新鲜冰冻血浆等。,一般治疗,药物治疗,目前无肯定有效的逆转肝硬化的药物 维生素、消化酶、水飞蓟素、秋水仙碱、护肝等,限制钠、水的摄入： 腹水患者必须限钠，给无盐或低盐饮食； 钠盐：500800mg (氯化钠1.22.0g)日 水：1000mld左右，显著低钠血症，500ml/日以内。 利尿剂： 主要使用螺内酯（安体舒通）和呋塞米（速尿）；主张联合应用，比例100mg ：40mg，最大剂量：400mg/d ：160mg/d 原则：小剂量开始，速度宜缓，防止低钾及诱发并发症 体重下降0.5kg/天,腹水治疗,放腹水和输注白蛋白 适应症：大量腹水，需放液减压，同时输注白蛋白 40g/次 提高血浆胶体渗透压：定期、小量、多次输注新鲜冰冻血浆，白蛋白 腹水脓缩回输： 是治疗难治性腹水的较好办法 5千1万ml500ml回输 禁忌症：感染性或癌性腹水 不良反应和并发症：发热、感染、电解质紊乱等。,腹腔-颈静脉引流 TIPS：经颈静脉肝内门体分流术（trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt） 能有效降低门静脉压力 适用于食道静脉曲张破裂大出血、难治性腹水