课件：脓毒血症-(2).ppt

脓毒血症诊断和治疗,一些相关知识定义,菌血症：血中有细菌，血培养证实。是细菌由局部病灶入血，全身无中毒症状，但血液中可查到细菌。 败血症：血中有微生物或其毒素。是指致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。 全身炎症反应综合征(SIRS , 1991年) 病人符合以下至少两项: 发热或者体温过低：体温 38C或 90次/min 呼吸急促或过度通气：R 20次/m或PaCO2 12.0 109/L或 10%,ACCP/SCCM共识会议,定义,脓毒症（sepsis）：是指由感染引起的全身炎症反应综合征。,真菌,病毒,寄生虫,血源性感染,菌血症,败血症,其他,SIRS,其他,创伤,烧伤,胰腺炎,全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系,脓毒症的诊断标准,感染: 已证明或疑似的感染,同时含有下列某些征象 一般特点 发热或者体温过低 心动过速 呼吸急促 精神状态改变 无法解释的高糖血症,Vincent JL, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173:256-63,脓毒症的诊断标准,炎症参数 白细胞过多或者过少 C反应蛋白 (CRP) 增高(比正常高2个标准差) 降钙素原 (PCT) 增高(比正常高2个标准差) 组织灌注参数 无法解释的高乳酸血症 毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑,脓毒症的诊断标准,器官功能障碍参数 无法解释的低氧血症 急性少尿 凝血异常 肠梗阻 高胆红素血症 血小板减少,器官功能障碍一些普遍使用的标准,严重脓毒症,严重脓毒症 并发一个或以上器官功能衰竭的脓毒症 脓毒症休克 尽管适当的液体复苏仍然存在脓毒症诱发的低血压。,严重脓毒症,心血管：S90mm Hg，或平均动脉压70mm Hg，对静脉补液无反应 肾：1.5倍正常值高限 足够液体复苏：PAWP12mm Hg，或CVP8mmHg,脓毒症休克：其它原因不可解释的，以低血压为特征的急性循环衰竭状态，是严重脓毒症的一种特殊类型。包括：,尽管有足够的液体复苏，低血压至少1小时（S90mmHg，或比患者平时的血压降低40mmHg）；或 输液或血管活性药物维持下平均动脉压60mmHg 毛细血管再充盈时间2s 高乳酸血症 乳酸3mmol/l 尿量减少 四肢厥冷或皮肤花斑,影响脓毒症的发展以及结局的因素可以用PIRO分类,P (predisposing factor)易患因素 I (infection) 感染 R (response) 机体反应 O (organ dysfunction) 器官功能障碍,PIRO概念,P 年龄, 酗酒, 激素或免疫抑制剂 免疫学监测, 遗传因素 I 部位特异性(如肺炎, 腹膜炎) X-线, CT扫描, 细菌学 R 全身不适, 体温, 心率, 呼吸频率 WBC, CRP, PCT, APTT O 血压, 尿量, Glasgow昏迷指数 氧合指数, 肌酐, 胆红素, 血小板,临床 其他检查,年龄参与调节机体对脓毒症的反应 病史也是一个因素, 如肝硬化或接受免疫抑制治疗 遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用, 并 且调节个体对治疗的反应 大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相 关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等,P,感染的特点由微生物种类、感染源决定 结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定 PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示脓毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%, 肺部感染34%(p0.01),I,不同个体对感染的反应是不同的, 同一病人在不同时间的反应也不同 机体反应的程度可以根据各种临床和实验室表现的出现与否，以及白细胞, C反应蛋白, 和PCT等指标上升的程度来评价 然而, 这些指标都不是脓毒症特异的, 在其它情况下也会发生变化。而且这些指标的变化也存在时间滞后性。 基因组学和蛋白质组学技术的进展将能更为确切地反应个体的免疫反应状态,R,脓毒症的结局与器官功能障碍的程度相关，后者可以通过 各种评分系统来评价 最常用的是序贯器官衰竭评分 这个评分系统与APACHE和简化的急性生理评分(SAPS) 不同，只评价死亡的风险, 而不将MODS的各种程度个体化,O,脓毒症的治疗,早期定向目标治疗 活化C蛋白 加强胰岛素治疗 小剂量肾上腺功能替代治疗 低流量机械通气,脓毒症的特点,代谢改变 许多研究对血管分流与代谢改变进行了研究, 试图解决脓毒症休克时细胞代谢的改变 脓毒症休克时氧耗的缺陷 Fink引入 “细胞病理性低氧” 这一概念, 解释了体液复苏后细胞代谢仍然异常的情况 血流动力学改变和代谢改变的作用共同存在,18,基本病史： 患者，男，67岁。 因“畏寒寒颤发热1小时”入住急诊科。 既往肝癌（胆管、肺、骨转移）。,结合案例,19,体格检查及理化检查： T39.8，P116bpm，BP136/70mmHg，R23bpm， 神清，精神软，皮肤巩膜中毒黄染，留置鼻胆管通畅，可见黄色胆汁流出，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心腹阴性，双下肢浮肿。 入院后查： 血常规：WBC5.08109/L，N83.6% HGB7.1g CRP 135.9mg/l PCT2.35ng/ml 急诊生化：BUN14.4mmol/L,Cr83ummol/L r-GGT 371U/L 复查：血常规：WBC29.42109/L，N89% HGB 6.0g CRP 200mg/l 急诊生化：BUN19.88mmol/L,Cr154ummol/L,20,入院诊断,脓毒血症、肝恶性肿瘤、梗阻性黄疸,21,治疗措施,1、经验性抗感染治疗:舒普深 3.0g ivgtt q8h 2、对症治疗：解热、护肝、降酶、补液等,22,病情进展,6/3：出现高热（ T39.5 ）,急查血常规：WBC：13.5109/L，N：91.9%。并送血培养。加强抗感染治疗：头孢地嗪针2.0g,q12h。再次尿培养：屎肠球菌（万古、替考敏感） 8/3：更改抗生素：替考拉宁0.2g,qd 10/3：血培养：金黄色葡萄球菌（MRSA）替考拉宁连续使用3天，体温控制不佳，波动在38左右，血象偏高 11/3：再次出现高热， T：39.1，伴尿少，心率快，呼吸略急 促，血压偏低，四肢末梢微凉。15时转入ICU,23,入ICU查体,T38.5，HR120bpm，BP107/57mmHg，R30bpm。 神志模糊，双瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反存在，双肺可闻及湿性啰音，心音有力，腹软，无明显压痛及反跳痛，双下肢轻度水肿,活动尚可，病理征未引出。面罩4L/Min给氧下SpO2 93%左右。,24,复检结果,尿培养：阴性 连续三天痰培养：金黄色葡萄球菌（MRSA） 血培养：金黄色葡萄球菌（MRSA） 测定替考拉宁血药浓度：5mg/L。,25,ICU诊断,脓毒血症 双肺感染 急性肾损害 前列腺增生症,26,抗感染治疗,（1）替考拉宁400mg，q12h，连续3剂，确保治疗早期迅速达到有效血药浓度。 （2）三剂后，替考拉宁400mg，qd。 （3）第三天开始替考拉宁400mg，每3天一次。 （4）动态监测血药浓度,27,其他治疗措施,化痰、雾化、补液 营养支持，对症处理 动态监测肾功能，24小时尿量等,治疗策略,液体复苏 感染控制 血管活性药物的应用 糖皮质激素的应用 支持治疗 其他,液体复苏,早期复苏 一旦临床诊断为诊断脓毒症休克，推荐应尽快进行积极液体复苏，在最初复苏的6小时内应达到复苏目标： 中心静脉压(CVP)8-12mmHg； 平均动脉压(MAP)65mmHg； 尿量0.5 mlkg-1 h-1； 中心静脉血氧饱和度 (ScvO2)或混合静脉血氧饱和度(SvO2)分别是70%或 65% (推荐级别：1C),液体复苏,早期目标导向性治疗(early goal-directed therapy，EGDT) 早期：一旦组织细胞出现灌注不足或缺氧状态，即应开始积极补充液体恢复容量，保证组织灌注 目标：是指在诊断严重脓毒症(脓毒症休克) 后最初6小时内达到稳定血流动力学、改善组织灌注，重建氧平衡 指导：在血流动力学监测下指导的液体复苏 治疗：液体复苏采取的措施 严重脓毒症和(或)脓毒症休克患者经补液2040mlkg后仍呈低血压状态，或不论血压水平如何而血乳酸升高(4mmol/L)，即开始进行EGDT,液体复苏,EGDT分步进行 第1步：吸氧、气管插管机械通气或辅助呼吸 第2步：中心静脉插管、动脉插管 第3步：镇静 第4步：监测CVP变化趋势，每30分钟给予负荷量晶体液或胶体液直至CVP达 8-12 mm Hg（即在30min 内,给予5001000mL 的晶体液或300500mL 胶体） 机械通气和心室顺应性降低的患者推荐 CVP 12-15 mmHg 腹高压和心室舒张功能障碍的患者亦把CVP 12-15mmHg 作为复苏目标 经充分液体复苏，心脏指数可改善25 40% ，能使半数患者的低血压状态得以纠正,液体复苏,第 5步 升压药 充分复苏后仍存在低血压，或出现液体中出现威胁生命的低血压时，则同时给予升压药使MAP 65 mm Hg 也可在首次液体负荷量后即联合升压药以维持维MAP65 mmHg，同时继续补液直到CVP 达标 第6步：输注浓缩红细胞使 Hct 30% ，和 (或)输 注 多 巴 酚 丁 胺 (最大剂量至 20gkg-1 min-1 )以达到复苏目标(推荐级别：2C) 适应症：严重感染和脓毒症休克的患者，早期液体复苏的6小时内 CVP已达 812 mmHg，而 ScvO2 或 ScvO2仍未达到70%或 65%,在严重感染发生的6小时内达到上述复苏目标可降低患者病死率,液体复苏 几点强调,推荐在复苏中首先选用晶体液 不推荐使用羟乙基淀粉（可致肾功能损害） 还需大量晶体液时，可加白蛋白 有低血容量时，初始的液体至少要达到30ml/kg,感染控制,影像学和细菌培养技术 对感染的定位也越来越准确, 使得必要时行外科手术成为可能 致病微生物的确立 早期选择抗感染药物，对感染的控制越来越有经验 可选择的抗感染的药物越来越多,感染的诊断,抗生素治疗之前应首先进行正确的微生物培养，但要保证这不能显著延迟抗生素的使用 1C 获取两次或以上的血培养（BC） 经皮获取一次或以上的血培养 从每个留置时间超过48小时的血管通路装置获取一次血培养 如果临床提示，获取其它部位的培养 如果安全性允许，迅速进行影像学检查和可疑感染源取样 1C,SCCM 脓毒症指南，2008,感染的治疗,在诊断严重感染 1D和感染性休克 1B后1个小时以内尽早 给予静脉抗生素治疗 广谱抗生素：选择一种或多种覆盖可能致病微生物（细菌 或真菌）的广谱抗生素，而且抗生素在可疑的感染部位具 有良好的组织穿透力 1B 每天重新评价抗生素以优化疗效，防止耐药，避免毒性并 减少费用 1C 对于假单胞菌属感染考虑联合用药 2D 对于粒细胞减少的患者考虑联合用药经验治疗 2D 联合用药3-5天，并根据药敏结果降阶梯治疗 2D 抗生素疗程限制在7-10天；除非治疗反应慢或存在不可引 流的局部感染病灶或免疫缺陷患者可适当延长疗程 1D 如果发现病因是非感染因素，停用抗生素 1D,确定并控制感染源,在临床症状出现6小时以内 1D尽快 1C明确感染的部位 认真评估感染病灶,以利于采取措施控制感染源（例如：脓肿引流，组织清创）1C 在早期复苏以后尽快采取措施控制感染源 1C（例外：胰腺坏死，这种情况下最好延迟手术干预）2B 选择疗效最大而生理不适最小的措施控制感染源 1D 如果血管内通路装置是可能的感染源时应将其去除 1C,2019/8/5,38,可编辑,感染控制 发热需要处理吗？,发热是脓毒症的一个核心征象. 多年以来被认为是有害的, 被广泛地以解热药来处理 1975年Kluger等进行了一项争议性的研究, 他们发现给变温动物注射细菌后产生发热者的结局比较好 尽管短期的研究显示控制发热可能会降低急性肺损伤的严重程度，但更长时间的动物实验发现, 控制发热可能是有害的 发热时热休克蛋白释放可能有重要的保护作用,感染控制 发热需要处理吗？,一项对脓毒症病人进行的多中心研究报道发现, 布洛芬, 一种环氧合酶抑制剂, 虽然耐受性好, 且能降低氧耗, 但没有降低死亡率的作用 目前对是否要干预发热仍有争议,血管活性药物的应用,VIP方案 V Ventilation足够的氧合 I Infusion液体, 血液 P Pump必要时使用血管活性药物 VIP是处理严重脓毒症的一个基石 什么是最佳的血流动力学复苏？ 应该使用哪一种液体, 使用多少量, 以及使用到哪一个观察终点? 最佳的血管升压药是什么? 什么时候提供血管收缩剂支持? 还有许多其他问题需要得到解决,血管活性药物的应用,最初复苏首先纠正动脉低血压 升压药：去甲肾上腺素, 阿拉明, 去氧肾上腺素, 美芬丁胺, 血管紧张素 心输出量的维持：异丙肾上腺素 多巴胺：血管收缩和正性肌力作用 血管加压素：标准血管升压疗法的补充 维持中心静脉氧饱和度(Svo2)大于70% 血乳酸水平,血管升压药,运用血管升压药时建议维持MAP65 mm Hg(推荐级别：1C) 推荐去甲肾上腺 素 2-20 gkg-1 min -1 或 多 巴胺 5-20 gkg-1 min -1为脓毒症患者一线升压药 去甲肾上腺素和多巴胺优选哪一种作为一线药仍存在争论，两者的主要差异是通过对心脏指数和外周血管阻力不同的影响升高 MAP(中心静脉导管给药)(推荐级别：1C) 脓毒症休克对去甲肾上腺素或多巴胺反应不良时建议首选肾上腺素，肾上腺素110 gmin常考虑作为最后的治疗手段 (推荐级别：2B),升压药,维持平均动脉压65mmHg 1C 经中央血管通路使用去甲肾上腺素和多巴胺是首选的升压药 1C 在感染性休克的患者，肾上腺素、苯肾上腺素、血管加压素不应作为首选的升压药 2C。血管加压素（0.03单位/分钟）与去甲肾上腺素联用同去甲肾上腺素单用效果一样 如果感染性休克患者的血压对于去甲肾上腺素或多巴胺反应不好可使用肾上腺素作为首选的替代药物 2B 小剂量多巴胺不具有肾脏保护作用 1A 如果可行的话，需要使用升压药的患者应尽快留置动脉导管 1D,血管升压药,不推荐小剂量多巴胺用作对肾脏保护治疗(推荐级别：1A) 如果条件允许推荐所有需要升压药的患者进行动脉置管(推荐级别：1D) 用袖带测量血压其结果常常是不准确的，在低血压状态时有创血压监测可提供更准确的动脉血压信息,正性肌力药治疗,心脏充盈压升高而低CO提示心肌功能障碍时推荐输注多巴酚丁胺 多巴酚丁胺具有选择性1 肾上腺素能效应，在2 28 gkg-1min-1剂量范围能增加心脏指数、每搏量和心率，是最有效和最常用的正性肌力药，可用于MAP65 mm Hg和 心率120次min者 (推荐级别：1C),血管活性药物的应用 血流动力学的监测,肺动脉导管，但对决定治疗方案的价值有限 局部监测系统 胃张力测定 舌下二氧化碳测定 舌下区微循环，改变预后不良 代谢参数监测: 血乳酸水平： 反映缺氧 但脓毒症时细胞代谢改变引起丙酮酸盐和乳酸水平的升高,糖皮质激素的应用,1954年, 类固醇激素第一次被提出用于处理严重感染 提高腺苷酸环化酶的水平 对补体和凝血系统的作用 增强网状内皮系统细胞吞噬功能 降低血管通透性变化 升血压和增加心输出量 抑制了心肌抑制因子的释放,Spink WW, et al. J Clin Invest, 1954, 33:540,糖皮质激素的应用,70年代初提出大剂量激素 甲基强的松龙30mg/kg 地塞米松6mg/kg 对血流动力学的有利影响： 增加心输出量、降低外周血管阻力、改善肝脾血流灌注 提高2，3-二磷酸甘油水平增加氧向外周组织的输送,Motsay GJ, et al. Surgery, 1970;67:577 Kalter ES, et al. Crit Care Med, 1982;10:662,糖皮质激素的应用,目前临床研究结果具有争议性 前瞻性随机安慰剂对照试验 大剂量激素可以提高脓毒症休克生存率 无积极作用 Meta分析 无积极作用 大剂量激素应用的终结,Vincent JL. Am J Respir Crit Care Med, 2006,173;256,糖皮质激素的应用,严重细菌感染患者出现血浆皮质醇水平降低和促肾上腺皮质激素试验反应下降 补充激素是否可以纠正肾上腺功能不全？ 中等量激素可改善脓毒症休克患者的预后 氢化可的松200-300mg/d替代治疗,争论远远没有结束,Sibbald et al. Ann Surg, 1977,186:29 Minneci PC, et al. Ann Intern Med, 2004,141:47,糖皮质激素的应用,法国2002年一项多中心对照安慰剂研究 N=229 安慰剂组115例, 激素组114例 疗程7天 总体生存率无差异 皮质功能不同28天病死率不同,糖皮质激素,仅在成年脓毒症休克患者对容量复苏和血管活性药物反应差时静脉给予氢化可的松(推荐级别2C) 患者不需要升压药后停用糖皮质激素(推荐级别2D) 严重脓毒症和脓毒症休克患者以治疗脓毒症休克为目的时，糖皮质激素每日不超过相当于氢化可的松300mg的剂量(推荐级别1A),糖皮质激素,当休克低血压对恰当的液体复苏和升压药物反应不佳时 可考虑静脉使用氢化可的松 2C 不推荐ACTH刺激试验来判断成人感染性休克是否需要 使用氢化可的松2B 氢化可的松优于地塞米松 2B 如果用于替代氢化可的松的激素没有明显的盐皮质激素 活性，可加用氟可的松（50ug口服，每天一次）。如果使 用氢化可的松，氟可的松可用可不用 2C 一旦不需要使用升压药，应停用激素治疗 2D 氢化可的松的剂量不应超过300mg/天 1A 除非患者的内分泌需要或有使用皮质类固醇的病史，否则 不要使用皮质类固醇来治疗没有休克的感染患者 1D,支持治疗 免疫调节治疗,抗内毒素策略 HA-1A E5 LPS类似物 抗细胞因子策略 抗TNF抗体 TNF受体 IL-1ra 免疫刺激策略 巨噬细胞集落刺激因子 INF 免疫营养,抗其他介质策略 一氧化氮 PAF乙酰脱氢酶 花生四烯酸代谢物 抗氧化剂 对抗凝血系统策略 抗凝血酶 组织因子途径抑制剂 活化蛋白C 增加清除 血液滤过,多种免疫调节剂，成功率相当低，不能提高整体生存率,对抗的并不一定失调的反应，对反应过度有帮助，反应适度有害,重组人活化蛋白C免疫调节治疗热点,PROWESS研究(治疗严重败血症全球临床试验 ) 随机, 双盲, 安慰剂对照, 多中心研究 1690病例入组 840安慰剂组, 850实验组 实验组给予24g/kg/h重组人活化蛋白C治疗96小时 病死率24.7% vs 30.8% (对照组) 病情越重, 受益越大. APACHE评分25 但出血风险增加,Bernard FA. N Engl J Med 2001，344：699,重组人活化蛋白C,后续的ADDRESS(重组人活化蛋白C在严重和低死亡风险脓毒症患者的研究) APACHE评分25或者单一器官功能障碍者, 不能降低28天死亡率 儿童严重脓毒症研究也因为没有作用而中止试验 尽管APC高昂的费用, 出血风险的增加, 对病情较轻患者不肯定的降低死亡率作用, 但推荐在严重脓毒症和有较高死亡风险的患者中应用,Abraham E. N Engl J Med 2005，353：1332.,APC可能作用机制,其它的抗凝剂如组织因子途径抑制剂 , 抗凝血酶不能降低死亡率, 显示APC抗凝以外的作用 通过蛋白C受体减少中性粒细胞的趋化和内皮细胞的激活,人活化蛋白C,对于感染导致的器官功能不全伴随高死亡风险的成人患者(APACHE25分或多器官功能衰竭），如果没有禁忌症，推荐使用重组人活化蛋白C（rhAPC）2B，手术后患者为2C 严重感染，死亡风险低的成人患者(APACHE20分或单个器官功能衰竭）不推荐使用重组人活化蛋白C（rhAPC）1A,活化蛋白C的可能作用机制,血液制品的应用,血红蛋白70 g L时输注红细胞，成人目标血红蛋白为7090 gL(推荐级别1B) 输注红细胞适应症：一旦解决组织血流灌注不足后而临床表现不能缓解，如心肌缺血、严重低氧血症、急性出血、紫绀型心脏病或乳酸性酸中毒 促红细胞生成素不作为严重脓毒症导致的贫血的特异性治疗，但是当脓毒症患者存在其他疾病如肾功能衰竭时，可应用促红细胞生成素(推荐级别1B) 无出血或不进行择期有创操作时，不使用新鲜冰冻血浆纠正实验室凝血功能异常(推荐级别 2D) 推荐不使用抗纤维蛋白酶治疗严重脓毒症和脓毒症休克(推荐级别1B),血液制品的应用,严重脓毒症患者，当血小板计数5X109L时，无论有无明显出血均需要输注血小板 血小板计数(5-30)X109L并有明显出血风险时可考虑输注血小板 在手术和有创操作之前要求血小板计数达到较高水平 50109/L(推荐级别2D),成分输血,HB50109/L）,镇静、镇痛、肌松剂在严重脓毒症中的应用,机械通气的脓毒症患者需要镇静，推荐间断给予镇静剂或持续输入镇静剂达到预定的镇静目标(即镇静深度) 需每日中止或减慢持续滴注镇静剂进行日间唤醒(推荐级别：1B) 肌松剂停药后存在神经肌肉阻滞效应延长的风险，推荐尽量不用神经肌肉阻滞剂,血糖控制在严重脓毒症中的应用,严重脓毒症和高血糖患者进入 ICU后应接受胰岛素治疗以降低血糖水平(推荐级别：1B) 应用有效方案调整胰岛素剂量，控制目标血糖低于8.3 mmol/L(推荐级别：2C) 慎重解释经指尖毛细血管检测的血糖结果，因这种方法可高估动脉血或血浆的血糖水平(推荐级别：1B),肾脏替代治疗在严重脓毒症中的应用,对于重症感染和急性肾功能衰竭的患者，建议选择连续肾脏替代治疗或间歇性血液透析，二者等效(推荐级别：2B) 应用连续肾脏替代治疗有利于血流动力学不稳定脓毒症患者的液体平衡管理(推荐级别：2D),其他,肾替代治疗 间断血液透析和持续静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗效果相同 2B CVVH对于血流动力学不稳定的患者更容易管理 2D 碳酸氢盐治疗 低灌注引起的乳酸酸中毒PH7.15时不推荐使用碳酸氢盐治疗以改善血流动力学或减少升压药的需要量 1B 深静脉血栓预防 除非患者有禁忌症，推荐使用小剂量普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）1A 有肝素使用禁忌症的患者，推荐使用物理性的预防措施，如弹力袜或间歇压缩装置 1A 对于深静脉血栓形成极高危的患者应联合应用药物和物理性的预防措施2C 对于极高危的患者，推荐使用低分子肝素而不是普通肝素 2C,预防深静脉血栓,严重脓毒症患者应预防深静脉血栓形成 (DVT)，除非有禁忌证(如血小板减少症，严重凝血机制紊 乱，活动性出血，近期颅内出血)，推荐应用小剂量普通肝素 (UFH)每日23次或低分子肝素(LMWH)(推荐级别：1A