课件：心力衰竭的临床用药.ppt

2019/8/6,1,心力衰竭的临床用药,2019/8/6,2,充血性心力衰竭概述,(chronic or congestive heart failure，CHF）,由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功能障碍，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足。是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。 病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 。,2019/8/6,3,cardiac output (CO),3.45.5L/min,2.5L/min以下,心脏能力减损,静脉 淤血,动脉灌 注不足,2019/8/6,4,病 因,基本病因 心肌负荷过重 心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、 高血压等）,前负荷过重（瓣膜关闭不全、 心内分流等）,2019/8/6,5,诱发因素,临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因,（一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩 （四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 （五）其他,任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因,2019/8/6,6,临床表现,左心衰竭 症状：呼吸困难,咳嗽 咳粉红色泡沫痰,2019/8/6,7,右心衰竭,体征：,肝大 水肿 颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀 浆膜腔积液 肝颈静脉返流征,临床表现,2019/8/6,8,全心衰竭 左心衰右心衰,临床表现,2019/8/6,9,病理生理,当心肌收缩力时，为了保 证正常的心排血量，机体发生的 代偿机制主要有：,代偿机制,2019/8/6,10,（一）心脏的前负荷增加,使回心血量，心室舒张末期容积，从而增加心排血量及提高心脏作功量。 以左心室功能曲线表示，在正常人和心衰者左心室收缩功能（CI表示，为纵坐标）和左心室前负荷（左心室舒张末压（LVEDP）表示，为横坐标）的关系。,2019/8/6,11,心衰时基本问题是心功能曲线低下，向右下偏移,2019/8/6,12,当LVEDP18mmHg时，出现肺充血的症状和体征。 若CI2.2L/(minm2)时，出现低心排血量的症状和体征。,2019/8/6,13,（二）心肌肥厚,当心脏后负荷增高时，以心肌肥厚为主要代偿机 制，此时心肌细胞数并不增多，而以心肌纤维增多为主，继续发展终至心肌细胞坏死。 心肌收缩力，克服后负荷阻力，在一定时间内维持正常心排血量（可无心衰症状）。 心肌顺应性，舒张功能降低， LVEDP， 客观上已存在心功能障碍表现。,2019/8/6,14,（三）神经体液的代偿机制,心排血量(CO)时，机体神经体液代偿机制包括： 1.交感神经兴奋性增强 心衰时血中NE 作用于心肌受体心肌收缩力、心率，提高 心排血量； 周围血管收缩心脏后负荷，心率心肌氧耗 量。,2019/8/6,15,2.肾素-血管紧张素系统（RAS）激活,当CORAS被激活。 （1）代偿作用： 心肌收缩，周围血管收缩维持血压，以保证心、脑等重要脏器的血液供应； 促进醛固酮分泌，引起水、钠潴留，总体液量，使心脏前负荷，对心衰起代偿作用。,2019/8/6,16,（2）不利一面 RAS激活后，血管紧张素（Ang）及相应增加的醛固酮使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞发生一系列变化，称之为细胞和组织的重构（remodelling）。,2019/8/6,17,RAS激活后： Ang使新的收缩蛋白合成； 细胞外醛固酮使胶原纤维心肌间质变化； 血管平滑肌细胞增生管腔变窄，同时NO分泌，血管舒张受影响。 这些不利因素的长期作用加重心肌损害，可导致心 衰的恶化，促进死亡。,2019/8/6,18,（一）心钠素,（二）血管加压素（抗利尿激素， vasopressin）,（三）缓激肽（bradykinin）,心衰时各种体液因子的改变,2019/8/6,19,心肌损害后神经激素激活,心肌受损,刺激交感,中枢性NE释放,血管收缩,水潴留,前负荷,血管充血,刺激血管加压素,血浆 血管加压素,Adopted from Goldmith SR, Kubo SH, in Drug Treatment of Heart Failure, 1988; 50,后负荷,心肌功能,刺激肾素,血浆 血管紧张素-II,醛固酮,钠潴留,2019/8/6,20,治 疗,改善症状 改善工作能力 改善生活质量 提高生存率,CHF治疗目的,2019/8/6,21,心肌收缩力降低 4060年代洋地黄、利尿剂 心室负荷过重7080年代血管扩张剂、正性肌力药 RAS、交感神经(神经内分泌紊乱)90年代ACEI、 -受体阻断药,CHF的治疗模式,一、作用于RAS的药物,按药物作用的靶点不同及在临床治疗中的进展分为 1. ACE 抑制药 2. AT1受体阻断药 3. 醛固酮受体拮抗药,血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,1981年第一个口服有效的ACEI卡托普利问世，已批准上市的ACEI有20 余种。用于治疗心衰的ACEI 有： 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 雷米普利（ramipril） 群多普利（trandolapril ） 赖诺普利（lisinopril）等,临床试验,在80年代两个（CONSENSUS 和 SOLVD）大规模临床试验表明： ACEI能显著改善心衰患者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACEI在心衰治疗中的地位。 使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。,临床试验,另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，ACEI能显著提高生存率，降低主要心血管事件的危险性。 不论有无心衰症状，所有左室收缩功能异常者都能从ACEI长期治疗中获益。,作用机制,还涉及： 抗氧自由基产生 抑制Ang II 对交感神经冲动传递的易化作用 使胶原合成显著下降，组织纤维化明显改善 因此，ACEI为目前治疗心衰的一线药物,血管紧张素受体（AT1）阻断药(ARBs),氯沙坦（losartan） 缬沙坦 (valsartan) 坎地沙坦（candesartan） 厄贝沙坦 (irbesartan) 在受体（AT1）水平选择性地拮抗循环和局部组织中的ng， 且对非CE途径产生的ng 同样有拮抗作用。,血管紧张素受体（AT1）阻断药(ARBs),ARBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。 还降低患者血中TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度。 其血流动力学效应及降低病死率之效与ACEI相同。,血管紧张素受体（AT1）阻断药(ARBs),一般不引起干咳。 有引起血管性水肿的报道，特别是用过ACEI且发生过此类不良反应的病人。 目前，ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干咳或血管性水肿而不能耐受ACEI时的替代药物。,醛固酮,醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义。 1）作用于肾盐皮质激素受体（MRs），发挥保钠排钾、排镁作用。 2）作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮质激素受体，引起一系列负面作用，促进心衰恶化。,醛固酮受体拮抗药,心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。 因此，心衰时加用螺内酯以拮抗醛固酮的有害作用十分重要。 另研究证实，心衰者长期使用ACEI后，会出现醛固酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。,临床试验,RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明 对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过25 mg），可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降。 但引起性激素相关的副作用较多。,依普利酮（eplerenone）,选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮对其他类固醇受体 (雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样副作用较螺内酯少。 早期报道， II IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度。 用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。,2019/8/6,36,二、强 心 药,强心药包括：强心苷及非苷类正性肌力作用药强心双吡啶类。 他们各具不同的临床药理学特征，分别适用于不同类型心力衰竭临床治疗。,2019/8/6,37,1.正性肌力作用(positiveinotropiceffect) ：增强心力衰竭患者心肌收缩性能。 2对交感神经功能的影响： 主要是增敏窦弓压力感受器。 3降低衰竭心脏心肌的氧耗： 4. 心脏电生理作用 ：取决于其对心肌电活动的直接作用及通过植物神经系统的间接影响。,药理作用,（一）强心苷类,2019/8/6,38,根据强心苷类作用发生的快慢及持续时间的长短分 为三类 慢效强心苷 中效强心苷 速效强心苷,药代动力学,2019/8/6,39,吸收：主要经小肠吸收，生物利用度为40%90。 分布：体内分布广，能通过胎盘屏障，心肌地高辛浓度为血浆的1030倍，骨骼肌中的浓度仅为心肌的一半。 代谢与排泄：地高辛主要经肾排泄，消除半衰期为3648h，其排泄速度受肾功能影响颇大。,2019/8/6,40,一般常用药物与强心苷合用，通过影响后者的药代动力学过程和药效强度而改变其临床疗效和毒性。,药物相互作用,2019/8/6,41,可编辑,2019/8/6,42,1. 抗心律失常药：奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮与地高辛合用，使其肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50%以上。 2. 抗生素：抑制肠道菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛浓度增高40%以上。 3. 利尿剂：由于使用不当，可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。,2019/8/6,43,1. 心力衰竭： 疗效较好：低心输出量型心衰。 疗效较差：高心输出量型心衰。 不宜使用：心肌外机械因素所致心衰；肥厚型心肌病；急性心肌梗死所致左心衰。 2. 心律失常： 房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。,临床应用,2019/8/6,44,1. 表现 心脏毒性：不同类型心律失常。 胃肠道反应：厌食 、恶心、呕吐等。 神经系统症状：头痛、头晕、疲劳、嗜睡、视觉障碍（复视等）、色觉障碍。,不良反应,2019/8/6,45,2诊断和防治：洋地黄用药安全窗小，轻度中毒剂量约为有效治疗量的2倍，总中毒发生率10 % 20%。 强心苷中毒的诊断： 动态观察体征及心电图改变，强心苷血浓度监测 （3ng/ml）。,2019/8/6,46,强心苷中毒的预防： 个体化用药、避免诱因、根据血药浓度调 整药量。 强心苷中毒的治疗： 停药、补钾、抗心律失常药、地高辛特异 抗体片段(Fab)。,2019/8/6,47,1. 速给法： 地高辛片首剂0.25-0.5mg，继后每6-8h服用 0.25mg，可于1d内达到洋地黄化目的。 2. 地高辛逐日恒量给药法： 地高辛片每日口服0.25 mg，约1周左右（4-5个半衰 期）达有效稳态血药浓度。,剂量与用法,2019/8/6,48,【药物】 氨力农、米力农 【药理作用】 抑制心肌和血管平滑肌细胞内磷酸二酯酶（PDE），从而产 生正性肌力作用、外周血管扩张。 【临床应用与评价】 仅限于严重心衰的短期应用（静脉注射），不适合口服制剂 的长期应用。,（二）强心双吡啶类（cardiac bipyridine）,2019/8/6,49,硝基血管扩张药（nitrovasodilators） 【药理作用】 释放NO，使cGMP合成增加，而松弛血管平滑肌， 发挥扩张血管作用。,三、血管扩张药,2019/8/6,50,（一）硝酸酯类（nitrates） 硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrates）、 硝酸甘油（nitroglycerin） 【临床评价】 严重心衰的常用药物（第一线） 硝酸异山梨酯与其他血管扩张药如肼屈嗪合用可提高疗效。 地高辛、利尿药、硝酸异山梨酯、肼屈嗪合用降低死亡率 。,2019/8/6,51,（二）硝普钠(sodiumnitropmsside) 【临床评价】 用于急性心肌梗死、心脏手术后的急性心衰、顽固 性慢性心衰。 【用药注意】 本类药最常见的不良反应是低血压，用药时严密监 测血压、心率 。,四、受体阻断药,2019/8/6,52,由禁忌到提倡使用是心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。 曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述机制必是有害的。 但交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，为受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。,2019/8/6,53,受体阻断药,【作用机制】拮抗过度兴奋的交感神经活性 1. 抑制RAS的过度兴奋 2. 阻断儿茶酚胺对心肌受体的激动作用，有利心肌 受体数目上调，恢复心脏对神经系统调节的敏感性。 3. 阻断受体，减慢心率、降低心肌氧耗；心脏舒张期 延长，有利于心肌血供。 4. 阻断受体，抑制心肌异位节律，延缓心内传导，防 止心律失常，降低猝死的发生率。,2019/8/6,54,b1 受体,a1 受体,心室重构,b2 受体,交感激活,Bisoprolol Metoprolol,Propranolol,Carvedilol,受体阻断剂治疗心衰的机制,临床试验,2019/8/6,55,大规模临床试验证实了受体阻断药在NYHA IIIII 级心衰患者中，能降低所有死亡原因的危险达34 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率。 在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。,可用于心衰治疗的受体阻断药,在标准治疗（利尿药ACEI）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受受体阻断药的治疗，特别应合用ACEI，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。 在心衰的治疗方面，非所有受体阻断药都能从中获益，目前只有比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。,卡维地洛,非选择性受体阻断药，阻断1、2 和1受体，但不上调受体，无内在拟交感活性； 拮抗1受体所中介的外周血管收縮，抑制1受体兴奋所致的后除极、触发活动； 抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量； 抗心肌缺血、抗心律失常，减少猝死的发生； 防止和逆转进展性心衰的重构。 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作 用，发挥理想的临床疗效 。,卡维地洛,抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化作用，直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自由基； 抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心肌，延缓心衰的进程； 抑制心肌线粒体脂质过氧化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL。,卡维地洛,可明显减少活性肾素的分泌，心衰者在全程使用ACEI的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少。 提示卡维地洛可防止长期单用ACEI后所产生的ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平的升高）。 可进一步增强ACEI对RAS上游部位的抑制作用。,2019/8/6,60,扩张型心肌病伴心力衰竭; 冠心病心绞痛伴心力衰竭; 风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者 。,【适应证】,2019/8/6,61,严重心力衰竭、心脏指数低于2L/（min.m2） 严重窦性心动过缓 伴有病窦综合征患者 伴有高度房室传导阻滞者 伴有支气管哮喘者,【禁忌证】,五、利尿药,利尿药是心衰传统治疗药物之一。 低、中、高效能的利尿药均可治疗心衰，常与ACEI和受体阻断药合用。 其中托拉塞米更具特点。,托拉塞米,优点： t1/2较长，生物利用度较高（7696），且吸收不受药物的影响。 排钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米。还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。 体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。 托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。,利尿与利水的不同意义,除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。 它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化。,利水药,其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水。 如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又称利水药（aquaretics），它可能是治疗低 Na+血症的有效药。,AVP为一肽类激素，通过激活V1a、V2 受体而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力及心血管的收缩性 AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。 心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的血流动力学效应和低钠血症 。,其他：精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂,conivaptan,口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂。 对心衰患者，能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能。 正在进行III期临床试验，将评价其对心衰的作用。,内皮素(T-1) 受体拮抗剂,内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。 其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改善，但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。 目前的证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用于心衰治疗，但ET系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的。 新型内皮素转换酶抑制剂（ECE抑制剂）正在临床试验中。,致炎细胞因子（TNF-）拮抗剂,致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制之一。在心衰病人血中明显增高。 抗TNF-药依那西普(etanercept）和抗TNF单克隆抗体英利昔单抗 (infliximab) 在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究。 因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者的症状。 目前，尚无足够证据肯定抗TNF- 药物适用于治疗心衰然而从理论上讲，抗TNF-对心衰治疗应该是有利的。,iv.脑利钠肽具有较强的排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗NE、肾素、醛固酮的效应，并能在心肌舒张过程中起松弛作用。 血浆BNP水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全患者的诊断、治疗评估及预后估测的指标。如经治疗后，血浆BNP水平持续升高，提示患者仍有很高的复发率和病死率。 BNP等利钠肽家族都能被中性内肽酶（NEP）降解而失效。,利钠肽（BNP）,中性内肽酶抑制药,坎沙曲（candoxatril）及ecadotril均为中性内肽酶抑制药，可减少利钠肽的降解而增加内源性ANP、BNP水平，但早期临