课件：血友病临床路径.ppt

1,血友病的现代治疗 安徽省立医院 丁凯阳,定 义, 一组由于凝血因子缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病 A (HA) 缺乏凝血VIII 因子 (FVIII) 血友病 B (HB) 缺乏凝血IX因子 (FIX) 发病率510/10万，新生儿发生率约1/5000，全球约40万血友病患者， 中国理论发病数约7万10万, 现注册12 000患者， 安徽理论发病数7 000人，现注册约700人。,血友病遗传规律（携带者及产前基因诊断）,性连隐性遗传性疾病：男性发病，女性携带者,主要临床表现,自发性出血 轻度外伤、小手术后出血不止 负重关节反复出血 生成“靶关节” 关节肿胀、僵硬、畸形 骨质疏松、关节骨化 肌肉萎缩 软组织血肿 深部肌肉血肿 呕血、咯血 颅内出血 皮肤紫癜罕见,血友病诊断,病史：自幼、反复、自发性出血， 特别关节和软组织、外伤或手术后过量出血。 临床表现：皮肤、黏膜、内脏、肌肉关节出血，关节畸形。 家族史：阳性（1/3无家族史） 实验室检查：APTT+FVIII:C 鉴别诊断：vWD、获得性血友病、血友病B,血友病临床分型,血友病的现代治疗 综合关怀（comprehensive care） 替代治疗（FFP、冷沉淀、因子浓缩物）- 最有效的治疗 辅助止血治疗（DDAVP；抗纤溶药） 外科治疗 物理治疗（有利于关节和肌肉恢复） 基因治疗 根治,按需治疗 预防治疗,8,血友病的综合治疗,终身性,致残性,遗传性,专业医生,资源和治疗 机构参与治疗,二、血友病A替代治疗制品,英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐rF治疗HA,Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.,用于替代治疗的制品,新鲜冰冻血浆 (FFP),血浆冷沉淀,中/高纯度血浆源性F浓缩物,猪F制品,重组F制品(rF),基因重组工程技术 活性高；病毒污染少,（一）血制品,1、新鲜冰冻血浆（FFP）：血液采集后8小时内18C下冻存 适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB；或诊断未明时。 剂量： 10-30ml/kg（1U FVIII /lml） 2、冷沉淀（1964年) 8U FVIII /ml, 60-100 U/袋。 适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB： 剂量：轻度出血 10-15u/kg 中度出血 20-30u/kg q8-12h 重度出血 40-50u/kg 缺点： 含因子量少；未经病毒灭活；心血管容量负荷过重。,3、人血浆源性FVIII 浓缩物（h FVIII ）,FVIII U/ kg提高FVIII 2%， 半衰期8-12 h. 剂量：根据患者出血严重程度决定 公式：预计提高因子水平kg 0.5/次，q12h， iv gtt。 例：消化道出血患者（50 kg） 40BU x 50 kg （预计提高水平%) x 0.5 = 1,000 U/ kg/次， q12h.,血友病A出血使用制品的剂量和疗程 （中国血友病专家共识, 2012年）,出血程度 首次欲达F水平（%） 首次剂量（U/kg）次数/d 疗程（d） 重度 4050 3040 3 710 中度 3040 20302 5 7 轻度 2030 1520 2 3 4 F半减期812h，开始需q812h， 以后酌情延长，直至出血停止，FC水平恢复。 带有滤器的标准输血器静脉输注。,4、重组FVIII浓缩物（rFVIII,1990s）,基因克隆技术表达，生物活性、半寿期与血浆FVIII相似， 安全，无病毒污染。 适应症：重型HA和抑制物的治疗（即将纳入中国血友病临床路径） 儿童血友病预防治疗（FDA） 第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂(recombinate)。 第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，仍保留其活性， 无免疫活性，更安全，有效。(Kogenate FS) 第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。(Advate）,rFVIII生产过程,BHK-21 细胞,(宿主),含rFVIII 基因的 质粒,母细胞库,(MCB),生产工作细胞库,(MWCB),每瓶 (1.5 ml) 含,大约15,000,000 细胞,2年!,食物(培养基)进入,蛋白 (rFVIII) 产出,2、血友病B替代治疗的制品选择,英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐使用rFIX治疗HB,Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.,用于替代治疗的制品,血浆,凝血酶原复合物(PCC),血浆源性FIX浓缩物,重组FIX制品(rFIX),基因重组工程技术 活性高 不受血浆来源短缺的限制 病毒污染少,3、血友病B替代治疗,1、FFP 10-30 ml/kg，qd或Bid. 2、PCCs/APCCs 剂量：kg 预计提高的因子水平/d. 例: 50 kg x 40 (%预计提高FIX) = 2000 U FIX/d. 3、 FIX或rFIX浓缩物(贝赋）,血友病A的替代治疗 （中国血友病专家共识, 2012年）,替代治疗是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法。 治疗原则： 治疗时机 越早越好，最好在症状出现2小时 以内，不要等体征出现开始治疗。 治疗越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康复越快， 花费越低。,（一）治疗原则和方案,避免肌肉注射和外伤。 禁服ASA或其他非甾体类解热镇痛药及可能影响 血小板聚集的药物 若有出血应及时给予足量的替代治疗。 尽量避免手术，如必须手术时应充分的替代治疗。,（二）制品选择,1、首选重组人凝血因子F（rh F）制品 2、或血浆源性F浓缩物； 3、仅在无上述制品时用冷沉淀或FFP）； 4、严重出血时，可选用rh Fa（诺其）制品。,替代疗法(2015血友病临床路径）,（1）血浆源性人凝血因子和重组人凝血因子：因子半衰期812 小时，常需每日输注2-3次。重组人凝血因子，为人工合成， 病毒 等病原污染的可能性更低。 （2）冷沉淀物：含因子、纤维蛋白原等凝血因子，因子含量较新鲜 血浆高510倍，用于无条件使用因子制剂者。 （3）新鲜血浆或新鲜冰冻血浆：含所有的凝血因子等血浆蛋白，仅用于 无条件使用因子制剂和冷沉淀者。 （4）凝血酶原复合物浓缩剂：用于因子抑制物阳性者。,替代疗法(2015血友病临床路径）,出血部位 希望达到的因子水平（%） F剂量（U/Kg体重） 疗程（天） 关节 20-60 10-30 1-2 一般肌肉 20-60 15-25 1-2 深部肌肉 60-100 30-50 4-7 胃肠道 40-60 20-30 7-10 口腔粘膜 30-50 15-25 直至出血消退 鼻衄 30-50 15-25 直至出血消退 血尿 20-50 10-25 直至出血消退 CNS 60-100 30-50 7-10 腹膜后 50-100 25-50 7-10 损伤或手术 50-100 25-50 直至出血消退,（四） 血友病B的替代治疗,首选人基因重组F制剂 或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物， 无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。 1 U/kgF可使体内FIX:C提高1%，F半衰期约24 h，每天输注1次。,三、其他药物治疗,(一）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）： 66-90%患者FVIII达30-50%IU/dl 剂量：0.3 g/kg/次+50 ml NS，iv gtt，1530 min，q12 h, 13 d 或皮下，鼻饲。治疗前测试性输注。 推荐（WFH）：轻型HA，vWD，少数中HA可能有效 优点：避免血制品病毒感染、方便，便宜。 不良反应: 暂时性面色潮红和水潴留，低钠血症，癫痫，脑水肿。 注意：幼儿应慎用；2岁，动脉硬化者禁用。,（一）DDAVP,vWF:Ag,（二）纤溶抑制剂,轻度出血可单用，或浓缩物辅助治疗。 6-氨基已酸（4-6g/d, iv gtt）或口服 氨甲环酸（0.25g, q12h-qd, iv gtt）或止血芳酸等。 尤其适合口腔或拔牙后出血（中和口腔内源性纤溶酶活性）。 7-10天局部或IV 血尿者禁用； 不可与PCC/APCC同时应用；可与rVIIa同时应用。 如必须同时用，应在末次PCC后4-6小时用。,四、预防治疗,定期预防性输注凝血因子, 使患者体内凝血因子维持1%, 防止或减少出血, 使重型患者尽可能保持相对健康状态。,杨仁池,等主编. 血友病. 上海: 上海科学技术出版社. 2007; 156-159.,预防治疗 （中国血友病专家共识, 2012年）,血友病规范治疗的重要组成部分，以维持正常关节和肌肉功能为目标 虽然不能始终维持凝血因子水平在1 IU/dl以上，但预防性替代治疗已被 证明是有效的。 不能使已有的关节损伤逆转，但可以降低出血频率，延缓关节病变的 进展并提高生活质量。,中国血友病协作组儿童/预防治疗组 试行方案,血友病A：F制剂10 IU/kg，每周2次； 血友病B：F制剂10 IU/kg，每周1次。 引起国际关注，发展中国家模式！,Haemophilia.2006;12 Suppl 6:1-7 N Engl J Med.1993;328:453-9 Br Med J (Clin Res Ed).1983;286:929-33 Thromb Haemost.1992;67:600-2 Blood.2011;117:6367-70 Blood.2007;109:4693-7 Blood.2007;109:1870-7 Clin Lab Haematol.2000;22:275-8,HA伴抑制物 与获得性血友病（AHA),2019/8/7,31,可编辑,Blood.1982;60:1103-9 Arch Intern Med.1987;147:1077-1078,同种异体抗体 vs 自身抗体,EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575),获得性血友病诊断与治疗的国际建议,获得性血友病的止血治疗,EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575),Thromb Haemost.1997;78(6):14637,(75+17=92%),诺其治疗AHA的疗效,FVIII或IX抑制物5 BU的血友病（高滴度） 高免疫记忆反应的血友病伴抑制物（高反应） 获得性血友病(AH) 先天性FVII缺乏症 血小板无力症:GPIIb-IIIa和对血小板输注无效或不佳 外科手术大出血或难以控制的出血或有创操作的防治,诺其适应症,优点 不会刺激免疫记忆反应 术中及术后有效止血 可与抗纤溶药物同时用 无病毒传播 低血栓发生率 有效性与抗体滴度无关,缺点 短半衰期需反复用药 无判断疗效的实验室指标 价格昂贵,诺其,Blood.2007;109(5):1870-7 Br J Haematol.2006;133(6):591-605 EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575),长期策略：永久性清除抗体,治疗基础病 免疫抑制：确诊AHA后尽早免疫抑制治疗 一线：糖皮质激素环磷酰胺、环孢素等 二线：利妥昔单抗（美罗华） 不推荐IVIG：对抗体清除无作用，包括单用或与其它药物联合使用 免疫吸附或血浆置换：快速清除或减少抗体：,FVIII抑制物治疗,低滴度：大剂量中和抗体 5 BU，缓慢中和输入的因子 高滴度：旁路制剂 5 BU，迅速中和输入的因子 低反应：旁路制剂+/-免疫抑制剂 滴度5 BU，对输入因子反应弱 高反应：旁路制剂+ITI +/-免疫抑制剂 滴度5 BU，暴露后迅速引起新抗体,National Hemophilia Foundation Meeting 2003,FVIII抑制物分类, 0.5bu/ml为阳性 Bethesda 试验,抑制物治疗,原则： 1、急性出血的治疗和预防-旁路制剂（rFVII、AICC） 2、清除抑制物-最有效的治疗 免疫耐受诱导（ITI），恢复临床对FVIII正常反应. 个体化治疗，应考虑： 1、出血部位与严重程度； 2、抑制物水平与反应性；,(一)控制与预防出血,HA伴抑制物急性出血是血友病管理的主要挑战。 治疗难度与要考虑的变量有关： 出血的部位和严重程度; 抑制物水平与反应性; 产品有效性和安全性;年龄与花费。 原则: 低反应性或低滴度:大剂量中和抑制物达止血水平; 高反应性或高滴度:FVIII旁路制剂。,1.HA伴抑制物治疗流程（加拿大）,轻微出血,严重出血,DDAVP 3ug/Kg qd或r FVIII或hFVIII 50U/kg （3060U/kg，q12h）,r FVIII 或hFVIII 100U /kg随后10 U/kg/h或50100ug/kg，q8-12h， 使血浆FVIII达0.5IU/ml,如无禁忌加抗纤溶药物,如无禁忌加抗纤溶药物,至出血止,如持续出血或手术出血控制，但不能维持治疗水平FVIII,进入高反应组,高反应型+ 低滴度抑制物（5BU）,高反应型（+ 高滴度抑制物（5BU）,控制出血 抑制物滴度5BU,轻微出血,严重出血,轻微出血,严重出血,rFVIIa 90g/kg q2h，至血止（23次）或aPCC 50100U/kg，q12h，3-4次,第1天rFVIIa 90g/kg q2以后延长间隔， 至出血停止,rFVIIa 90g/kg q2h，至血止（23次）aPCC 50100U/kg，q12h，3-4次,第1天rFVIIa 90g/kg，q2h以后延长间隔， 至出血停止,aPCC 50100U/kg，q12h， （100U/kg/次；200U/kg/天）,aPCC 50100U/kg，q12h， （100U/kg/次；200U/kg/天）,加抗纤溶药,加抗纤溶药,如无效,血浆置换或 体外免疫吸附,2.补救方案,如治疗反应不满意:，尽早改变方案: 增加剂量或频率;换旁路制剂类型; 旁路制剂联合应用;或交替旁路制剂(协同效应): APCC(20-80 U/kg，q8-12h) + rFVIIa(90-270 g/kg，q3-12h,1-3次, 12-24h控制出血，1-15天停止治疗。 存在较高DIC,血栓危险性，仅作为补救疗法,且在短时间内应用。,3.补救方案,需要考虑补救方案或停止ITI: 抑制物滴度无明显下降; 抑制物500 BU(难成功); 滴度不降或6个月持续上升(难成功耐受). 补救方案: 高剂量方案; 换含高VWF的pdFVIII; 加免疫抑制剂,如利妥昔单抗，或两者同时应用。,（二）免疫诱导耐受方案（ITI）,目前尚无统一方案，中位缓解时间5个月 一旦抑制物产生即开始， 10BU/ml开始疗效最好，,ITI (HB),必须慎重! 成功率较低(25%); 过敏反应危险;潜在的不可逆的肾病综合征。 有过敏反应和抑制物家族史预后较差 方案: 同HA:低剂量和高剂量FIX和改良的Malmo方案(6/7成功耐受) 100 U/kg/天,成功率31%. 方案中包含免疫抑制对血友病患者更有效。,清除抗体或抑制抗体的产生。 长期免疫治疗,防止免疫记忆反应, 抑制抗体生成； 1、免疫抑制剂？ 2、IVIG ：不推荐单用，有争议 3、血浆置换：高滴度+严重出血。4-6L可使抗体滴度下降60%-90% 4、体外吸附 ：蛋白A层析柱选择性吸附IgG亚型FC碎片使抗体滴度右数千降至数十BU大剂量FVIII ，不适合急性出血， 5、免疫耐受诱导（ITI）：诱导机体对同种FVIII的免疫耐受,(三) 清除抗体,Rituximab（美罗华）,五基因治疗,用功能正常的基因替代缺陷基因： 将血友病致病基因的同源基因导入患者体内，使之持续表达内源性 FVIII/IX，治愈血友病。 血友病系最适合基因治疗的遗传性病之一： 单基因突变引起； 血浆中凝血因子只需提高1%就可极大限度减少出血，改善症状； 凝血因子可在多种体细胞中表达。,（一）基因治疗原理与策略,利用载体（病毒，非病毒）将正常基因靶向导入患者体细胞的介质（转染）， 进行功能表达，纠正遗