课件：ACS领域抗凝治疗新进展.ppt

ACS领域抗凝治疗新进展,北京安贞医院 心内科 吕树铮,ACS, 对患者是灾难,ACS, 对医生是挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986年,死亡率 （%）,GISSI-1 溶拴 n=5,852,ASSENT-4 直接PCI,APEX-MI 直接 PCI,2006年,CCU之 前时代,CCU时代,n=838,n=2,885,再灌注时代 20年,卧床 休息,除颤 血流动力学监测 -受体阻滞剂,70%,2026年,1.2%,70%,未来20年,?,降低 ACS 病人死亡率， 我们还能做什么？,“很难！” 循证医学先驱，EHJ主编F. Van de Werf 在 AHA 2006会上说 尽管早期再灌注治疗非常成功 1) 很多人没有机会获得治疗： 从1990-2001年院外死亡率一直居高不下 2) 很多人没有获得及时治疗： 多年来约30%的AMI没有再灌注 接受直接 PCI 的病人比例一直未见增加(40%) 达到“door to balloon” 90min的患者仅占 PCI 病人的30% 3) 很多人没有获得有效治疗： 即使PCI 术达到TIMI-3级血流者中，30-50%无心肌组织水平的有效灌注,治疗 ACS , 我们能作什么？,Anti -ischaemic agents - Beta blockers - nitrates - CCB Anti coagulants UFH - LMWHs Fondaparinux Bivalirudin Anti- platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitors reperfusion strategy - fibrinolytic - Revascularisation,抗凝治疗作为ACS治疗的基础已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用； 有助于促进和维持冠脉再灌注； 限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能； 加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效。,ACC/AHA 指南 UA/NSTEMI 2002 STEMI 2004,ACCP VII 指南 2004,PCI 指南 ESC 2003 ACC/AHA 2004,ESC 指南 NSTE-ACS 2002,2007年美国和欧洲分别发表多项关于ACS 的治疗指南： 2007年6月Eur Heart J发表 “ ESC 关于NSTE-ACS 的处理指南” 2007年8月Circulation刊登 “ ACC /AHA 关于 UA/NSTEMI的处理指南” 2007年12月 AHA/ACC 在线发布 “ STEMI的处理指南更新 ” 和 “ PCI 的处理指南更新 ” 2008年ESC ST段抬高心肌梗死治疗指南 仅就指南中关于抗凝治疗的问题 谈点个人意见,新的指南,2007年 ACC/AHA STEMI 治疗指南抗凝部分更新,更新抗凝术语 UFH抗凝推荐 LMWH抗凝推荐 直接凝血酶抑制剂的抗凝推荐 磺达肝癸钠进入指南,更新抗凝部分术语 “ 抗凝血酶（antithrombins）” “抗凝（anticoagulant）”,常用抗凝治疗药物 普通肝素（UFH ） 低分子肝素（LMWH） 直接凝血酶抑制剂 人工合成抗Xa因子抑制剂,鉴于能抑制凝血级联反应的众多药物除抑制凝血酶外， 还可能抑制蛋白酶，更新了抗凝部分的术语：将“ 抗凝血酶（antithrombins）” 转为“ 抗凝（anticoagulant）”。,2004年ACC/AHA STEMI指南对UFH的推荐,I IIa IIb,所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受UFH 接受阿替普酶、替奈普酶或瑞替普酶治疗的患者，初始可予UFH 60U/kg静推，继以12U/kg/h静注，调整剂量控制aPTT在1.5-2.0倍（约50-70秒） 全身性肺栓塞（PE）高危患者（大面积或前壁心梗、AF、既往PE或已知LV栓子），接受了非选择性溶栓药（链激酶、尿激酶或复合纤溶酶链激酶）治疗的应予UFH静注。 接受UFH治疗的患者应每日监测血小板计数 接受链激酶再灌注治疗的患者静脉给予UFH可能是可行的,B,C,C,C,B,UFH抗凝治疗的推荐与溶栓药种类相关： PCI / CABG 病人均应使用 UFH 与特异性溶栓药（阿替普酶、替奈普酶）联用的方案已明确(I, C ) 与非特异性溶栓药例如链激酶、尿激酶等联用仍存争议( IIb, B ),UFH应用于STEMI已40年，但疗效尚存争议,在STEMI患者中，与安慰剂或空白对照相比，UFH（i.v.）不能减少死亡/再梗死，且出血危险增高,UFH+阿司匹林更好 阿司匹林单药更好,0.1 1.0 10,Eikelboom et al. Circulation 2005;112:3855-67,院内/7天 UFH 对照 OR 95%CI,再梗死 3.5% 3.3%,死亡 4.8% 4.6%,卒中 1.8% 0.7%,颅内出血 0.8% 0.2%,大出血 4.2% 3.4%,轻微出血 19.6% 12.5%,4项试验：2项用链激酶，1项用阿替普酶，1项用anistreplse，n=1239,1.08 0.581.99,1.04 0.621.78,2.55 0.857.68,2.30 0.598.95,1.21 0.672.18,1.72 1.222.43,I IIa IIb III,A,接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 在住院期间持续抗凝，达8天（因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议予非UFH抗凝治疗方案） 疗效确定的UFH抗凝方案: 初始治疗：静推UFH60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静注(最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT在1.5-2.0倍(约50-70秒) (注:已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注48h可获益；随着应用UFH时间延长,发生HIT的危险增高.) PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推UFH，应考虑是否接受了GP IIb/IIIa治疗。比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者,C,C,为减少HIT发生危险，建议抗凝时间48小时的患者，应选择非UFH抗凝治疗方案 ( I, A ) UFH作为辅助抗凝，2007年更新推荐了已确定疗效的UFH给药方案，其中对于PCI患者的抗凝治疗给出了更为详细的推荐。,2007年ACC/AHA STEMI指南对UFH的推荐,肝素诱发血小板减少症 ( HIT ),肝素/PF4抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成 普通肝素发生率 1-5 %,低分子肝素明显低于肝素 用药后 6-14 天发生,之前用肝素会提前发生 停药后 3-7 天血小板可渐恢复正常,但抗体可持续 100 天 临床表现:血小板减少、血栓形成、很少发生出血 血栓形成：多发生在大血管包括动脉和静脉 - 深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等, 也可发生在小动脉（皮肤、DIC）,诊断： 用肝素后血小板减少和血栓形成 AHPF4（+） 治疗： 停用所有肝素 不能输血小板制剂 （如引发大出血，可考虑输血小板） 不用 “ 华法令 ”（可引起肢体坏疽和皮肤坏死）， 血小板恢复正常后可考虑用 可选择药物 - GPIIb/IIIa - 直接凝血酶抑制剂（阿加曲班） - 去纤酶,肝素诱发血小板减少症 ( HIT ),2007ACC/AHA和ESC指南更新列入的抗凝药物,UFH 依诺肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,依诺肝素是唯一被 列入ESC和ACC/AHA指南的LMWH,对 LMWH的推荐 依诺肝素应用于STEMI荟萃分析,Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2007 Jun 28.,2006年 ACC 公布了ExTRACT-TIMI 25 STEMI抗凝治疗的里程碑研究,ExTRACT-TIMI 25新的循证医学证据,研 究 设 计,STEMI 6 小时 符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂 ( TNK,TPA, rPA, SK ),普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上,依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h ( Hosp DC ) 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h ( Hosp DC ) 肌酐清除率 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲双模拟期,30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件,阿司匹林 ( ASA ),97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院时间10天,( 48个国家, 674个中心, N = 20479 ),与普通肝素相比依诺肝素显著降低主要终点 事件（死亡或非致命性心梗）相对风险17,相对风险: 0.83 (0.770.90) p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件 (%),相对风险: 0.90 (0.801.01) p=0.08,相对风险: 0.77 (0.71 0.85) p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,2,8,并且依诺肝素的显著优势 在早期（48小时）即显示出来,(2006年3月ACC 上首次公布的对所有患者的分析结果),仅3例失访,天,0,5,10,15,20,25,30,死亡或心梗再发患者的百分比 (%),RR 0.77 ORadj 0.72 95% CI 0.60-0.87 p=0.001,两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致,13.8%,普通肝素,依诺肝素,10.7%,PCI-ExTRACT研究中，依诺肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险达23 ,每1000例接受依诺肝素治疗的患者, 比普通肝素减少多缺血事件28次，仅增加4次TIMI非致命性出血风险,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件 / 1000 患者,非致命性心梗,紧急血运重建,死亡,TIMI 严重出血 (非致命),(非致命性颅内出血无升高),结论1：依诺肝素与UFH相比对STEMI病人，无论PCI与否，均可显著获益,在超过2万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射UFH 相比，30天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗） 显著减少17 （9.9%对12.0%，P=0.0001） 这种作用见于早期（48小时），所有亚组均可一致观察到 这一结果 接受PCI(4,676例)的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果，30天死亡或非致死性心梗的相对危险下降23%，而出血危险 相当 （TIMI大出血率在依诺肝素组为 1.4%，在普通肝素组为1.6%）,2019/8/7,23,可编辑,依诺肝素组TIMI大出血发生率轻度升高，有统计意义（2.1% 对 1.4%）,这种严重出血的发生率是既往临床试验报告的最低者。就颅内出血而言，两治疗组之间没有显著差异 ( 依诺肝素的 0.8 % 对普通肝素的 0.7 % ） 对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性 致残性出血）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺 肝素治疗组显著获益，相对危险下降18%（ P = 0.0001 ）,结论2：综合有效性安全性， 依诺肝素治疗策略优于UFH策略,这一研究的结果改变了目前治疗STEMI的临床指南,I IIa IIb III, 更新对LMWH的建议,A,因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议 非UFH抗凝治疗 依诺肝素抗凝方案: （血清肌酐 男性2.5mg/dl，女性2.0mg/dl） 75岁患者：初始治疗 30mg静推,15min后继以皮下注射1.0mg/kg q12h； 75岁患者：不予静推用药，按0.75mg/kg q.12h皮下注射； 无论年龄多少治疗期间肌酐清除率（用Cockroft-Gault公式计算）30ml/min，皮下给药方案为1.0mg/kg/24h。在住院期间应持续给予 依诺肝素维持剂量8天 PCI患者的抗凝治疗方案：PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后 一次皮下给药8h，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给药时间为812h，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv。,B,A,2007年ACC/AHA STEMI指南抗凝更新,推荐级别上升为I级A类证据 惟一推荐的LMWH是依诺肝素 推荐了依诺肝素的治疗方案,2007年基于新公布的ExTRACT-TIMI 25试验，更新 LMWH 治疗推荐 明确LMWH 指依诺肝素 依诺肝素取得与 UFH 并列的地位，治疗推荐升至 I，A / B 类， 对各类病人（老年/肾功能）给出了详细的给药建议 75岁 : 30 mg IV 负荷剂量，皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 75岁 : 无负荷剂量，皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30mL/min: 1.0 mg/kg q 24 h 对PCI 病人按用药时机给出了详细的给药建议,2004年基于STEMI已完成的试验，LMWH与安慰剂和UFH相比： LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代 UFH 在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用LMWH会增加出血风险，