课件：纷乐的临床应用Q讲.ppt

纷乐 的临床应用,内容,纷乐是RA最佳联合用药 纷乐在SS中的应用 纷乐在SLE中的应用 纷乐良好的安全性,类风湿关节炎,关节特征,皮肤特征,RA临床特征,关节畸形,RA嗜中性皮病,坏疽性脓皮病,RA定义：以慢性进行性关节病变为主的自身免疫疾病,1858年Garrod提出RA一词，用以描述一组不同于“痛风”和“风湿”的畸形性关节炎,RA是一种常见病，分布于世界各地，所有人均有可能患病，一般以温带、亚热带及寒带地区多见，热带地区少见。,RA患病率为0.41% 本病可发于各个年龄段。 女性与男性比例：3：1,流行病学,类风湿关节炎,RA治疗的理念和方法,早期治疗 积极（aggressive）治疗 个体化方案,目标,理念和策略,药物和方法,RA,类风湿关节炎栗占国 张奉春 鲍春德. 人民卫生出版社（2009）,MTX和HCQ是美国治疗RA最为常用的两种传统DMARDs,Arthritis Care Res(Hoboken). 2013; 65: 1529-1533,常用非生物制剂DMARDs的作用机制,吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151,和没有用羟氯喹处理过的细胞比较，羟氯喹处理过的细胞，细胞凋亡较多。并且随着时间的增长，凋亡的细胞数量增多,羟氯喹抑制滑膜增生的作用,羟氯喹抑制滑膜增生的作用,FLIP,细胞凋亡,HCQ,（细胞凋亡抑制因子）,抑制,抑制,促进,联用HCQ可影响MTX的药代动力学指标,Carmichael SJ, et al. J Rheumatol. 2002; 29(10):2077-2083,HCQ与MTX联用可增强MTX的疗效,前瞻性研究，共纳入既往未接受过传统DMARD治疗的早期RA患者74例，治疗3个月后评价DAS28评分的改变。,Dissanayake T, et al. 2011EULAR,HCQ 联合MTX 治疗可降低MTX的肝毒性,Fries JF, et al. Arthritis Rheum. 1990; 33(11):1611-9.,P=0.02,MTX+HCQ+SSZ三联用药治疗效果最好,明显看出，MTX,HCQ以及SSZ合用的治疗效果最好。,Vol. 334 No. 20 2009 TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS,MTX+HCQ+SSZ,SSZ+HCQ,MTX,患者反馈良好%,HCQ三联用药疗效和生物制剂相当,无论从随机化还是从入组时间算起，三联用药组与MTX+IFX组 在治疗的效用变化和累积QAYLs（质量调整寿命）无显著差异。,Ann Rheum Dis. 2012 Nov 29,HCQ三联用药疗效和生物制剂相当,研究目的： 评价使用MTX单药治疗不能达到理想治疗效果的患者，如果疾病一开始就给予集中联合治疗或者保留这种治疗策略是否对患者有益。 评价MTX+ETN这种治疗策略是否优于传统的MTX+HCQ+SSZ。,Arthritis Rheum. 2012 Apr 16. doi: 10.1002/art.34498,HCQ三联用药疗效和生物制剂相当,MTX+ETN 102周 MTX+SSZ+HCQ 102周 MTX 24周 , MTX+ETN 78周 MTX 24周 , MTX+SSZ+HCQ 78周,DAS28,早期治疗组,阶梯组,各组102周P=0.28,访视周数,结果： 对于RA治疗建议早期联合 即疾病初期就给予集中联合治疗， 有助于尽早改善患者疾病状态。 MTX+ETN与MTX+HCQ+SSZ疗效相当 无论是早期联合还是阶梯联合。,HCQ三联用药疗效和生物制剂相当,结论：,1. 访试48-102周，从DAS28来看（主要指标），三联组与生物制剂组 没有显著性差异，都对患者起到良好的治疗作用，无论是在疾病初期 立即给药，还是阶梯给药（24周进行联合用药）。 2. 联合用药组，无论是三联用药组还是MTX+ETN组都显示比MTX单药组 疗效性更好。 3. 对于治疗早期RA，如果治疗开始期间，使用MTX进行单药治疗，那么 在6个月后 (特别是MTX无法控制病情)，加入HCQ+SSZ或者ETN， 是非常恰当的治疗策略。,HCQ三联用药疗效和生物制剂相当,三联药物组和生物制剂组均对DAS28评分降低有显著作用， 两组间差异不大。,三联用药 MTX+SSZ+HCQ 生物制剂 MTX+ETN,HCQ三联用药疗效和生物制剂相当,三联药物组和生物制剂组在24周内 DAS28未有显效的患者，互换组别后明显改善。,三联用药 48周 三联用药 24周 换组MTX+ETN 24周 MTX+ETN 48周 MTX+ETN 24周 换组三联用药 24周,HCQ三联用药疗效和生物制剂相当,内容,纷乐是RA最佳联合用药 纷乐在SS中的应用 纷乐在SLE中的应用 纷乐良好的安全性,纷乐治疗原发性干燥综合征的药理机制,Downson et al, Rheumatology 2005；44：449455,乙酰胆碱,M样作用,副交感神经,胆碱脂酶,唾液分泌,HCQ,pSS,羟氯喹在一定浓度时可以抑制胆碱脂酶的活性，因而改善唾液流率,M受体,汗腺、消化腺分泌,干燥综合征流行病学,干燥综合征流行病学,显著改善眼部干燥 眼干症状缓解，泪液显著增加，泪液BAFF水平降低 显著改善口干 增加唾液流率，抑制胆碱脂酶活性，降低唾液BAFF水平 免疫调节 显著降低血清BAFF水平及ESR、CRP、IgG、IgM、IgA等指标,纷乐治疗干燥综合征,用硫酸羟氯喹、激素和免疫抑制剂治疗原发性干燥综合征效果显著。,纷乐治疗干燥综合征,2019/8/7,29,可编辑,Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome, Rheumatology 2009;48:796799,平均年龄5515岁（23-83岁），21名Ro阴性患者（18女3男）有客观的干燥和包衬抗体，所有患者的IgG和/或IgA的包衬抗体阳性。平均的腺体功能检测值在治疗前泪液为4.95.9mm，平均治疗时间为5.01.0个月。 HCQ治疗后，schirmer实验（泪腺）显著增加，为14.912.3mm。16/21患者的泪液增加。,HCQ治疗后，泪液显著增加,Hydroxychloroquine improves dry eye symptoms of patients with primary Sjogrens syndrome. Yavuz S, Asfurolu E, Bicakcigil M, Toker E. Rheumatol Int. 2010 Mar 23.,BAFF（B细胞活化因子） 32例干燥患者，口服HCQ 6.5 mg/kg至少2年，嘱其停药，观察停药当时(Baseline)和停药后12周(Week12) 停药后，泪液中BAFF水平显著提高,HCQ能显著降低泪液中BAFF水平,HCQ治疗后，唾液流速显著增加,前瞻性观察30例PSS，口服HCQ 400 mg/d 在非刺激状态下，HCQ治疗后，患者的唾液流速有显著增加 刺激状态的唾液流速无明显改变 口干主观症状改变不明显,Effects of hydroxychloroquine on salivary flow rates and oral complaints of Sjgren patients: a prospective sample study. . Cankava H, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010;110(1):62-7,纷乐降低唾液胆碱酯酶活性,图1在刺激状态下（S）（n=4，n=9），非刺激状态下（U）（n=9，n=9）对照和pSS患者胆碱酯酶活性。在S和U样品中，pSS患者的胆碱酯酶活性均高于对照组（P0.0001,P0.05）。,Rheumatology 2005;44:449455,干燥患者和健康人比较，干燥患者唾液中胆碱酯酶活性较高。,服用纷乐后，干燥患者唾液中胆碱酯酶活性降低,内容,纷乐是RA最佳联合用药 纷乐在SS中的应用 纷乐在SLE中的应用 纷乐良好的安全性,不同地区，不同种族间患病率不一。,SLE发病率受很多因素影响。 26%患者在20岁前发病，60%患者在20-40岁发病。,我国SLE患病率为0.5%-0.8% 女性与男性比例： 9：1,系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素包括遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫等参与的特异性自身免疫疾病，能够造成多系统损害，几乎累计周身每一系统和每一器官。,SLE定义,SLE病因,1、发热 约有92%的病人表现发热，40%的病人出现高热，约33%的病人为中等热，还有一部分病人表现为长期低热。,SLE主要表现,2、皮肤、粘膜损害 80%的病人有皮肤损害，最具有特征的是面部碟形红斑，红斑还可出现有耳垂，四肢大小关节处，手指、掌、脚趾等处。少部分病人有粘膜损害，表现为口腔、唇、舌、鼻腔及支气管溃疡、糜烂。,3、关节、肌肉病变 绝大多数的病人（90%）有关节肿痛，往往是首发症状之一，多表现为手近端指间关节、膝关节、腕关节和掌指关节对称性疼痛。肘、肩、踝及髋关节较少受累。肌腱和肌肉痉挛可引起关节畸形。,SLE主要表现,4.肾脏损害 肾活组织检查，几乎100%患者有肾损害，临床上有60%的病人表现肾炎症状。狼疮性肾炎反复发作，病情可逐渐加重，可导致肾功能衰竭。,6、肺、胸膜病变 有半数的病人有肺部和胸膜的病变，胸腔积液、狼疮肺炎、肺纤维化等均是狼疮病人多见的合并症。,5、心血管表现 有约33%的病人有心血管的表现。心包炎最多见，其次亦可发生心内膜炎、心肌炎、心肌梗死等。,SLE主要表现,7、消化系统病变 40%的病人有消化道症状，消化道出血、梗阻、穿孔及肝脾肿大亦应注意。,8、神经系统表现 约有一半的病人有神经系统的症状，可表现为各种精神障碍，如果处理不当，可形成不可逆的神经损害。,9、血液系统表现 几乎所有的病人都有不同程度的血细胞减少，如红细胞、白细胞、血小板等。,10、其他 活动期的红斑狼疮可有不同程度的淋巴结肿大，眼底病变等。,除了建议患者避免阳光直射，以及禁止吸烟，还要建议患者服用维生素D和HCQ,SLE无症状预防,SLE患者血液中HCQ浓度降低，预示着病情的加重,低浓度预示加重,SLE非疾病活动期，HCQ浓度1079ng/ml, SLE疾病活动期， HCQ浓度694ng/ml。(HCQ低浓度，SLE处于疾病活动期),低浓度预示加重,诊断为狼疮肾炎之前，服用羟氯喹，患者不会发展成肾衰竭，减少 高血压，血栓，感染风险，提高生存率。综合其他文献，抗疟药 纷乐（羟氯喹)是所有红斑狼疮患者的必须服用药物。,肾脏保护,HCQ（纷乐）保护狼疮肾炎患者，预防肾损害,内容,纷乐是RA最佳联合用药 纷乐在SS中的应用 纷乐在SLE中的应用 纷乐良好的安全性暨纷乐在妊娠期的应用,纷乐安全性高,SLE患者妊娠期疾病活动,轻、中度活动大多数 皮肤表现：25%90% 关节痛/炎：20% 血液系统：血小板减少，占10%40% 重度活动者15%-30% 肾脏：既往LN者，20%30%复发 肾功能恶化者，终止妊娠后，25%持续性肾损，部分需终身透析。,母亲SLE对胎儿及其新生儿的影响,母体的抗SSA/抗SSB在妊娠16w后可经胎盘由母体传递给胎儿 抗SSA和抗SSB与18-24w的胎儿的心脏（尤其是传导系统的细胞）、皮肤、肝、肾等组织有相同的抗原性，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎的发生和新生儿的皮肤及其他系统的损害 新生儿红斑狼疮（NLE）是由于母体抗SSA/SSB抗体通过胎盘与胎儿组织结合所致。,母亲SLE对妊娠结局的影响,早产20%54% 危险因素：妊娠前和期间疾病活动、肾功能损害、血压、高强的松用量及母体aPL-引起早产及胎膜早破的主要因素 胎儿宫内发育迟缓（IUGR）30%，轻度患者易可发生 危险因素：高血压、疾病活动（LN）、aPL阳性 小于胎龄儿9.4%35% 原因：胎盘功能不全,使用纷乐（羟氯喹）,控制妊娠期的狼疮活动 对健康新生儿比例无明显影响 降低新生儿患心脏病概率,使用纷乐（羟氯喹）：控制妊娠期的狼疮活动,研究目的：评估狼疮患者妊娠期间服用羟氯喹的必要性及安全性,HCQ可控制妊娠妇女的狼疮活动,HCQ组的激素用量较安慰剂组明显减低,使用纷乐（羟氯喹）：对健康新生儿比例无明显影响,结论： 在妊娠期未使用羟氯喹组(n=53)中，总计有70次妊娠，其中有4例胎儿出现了先天畸形；而在妊娠期使用羟氯喹组(n=90)中，总计有133次妊娠，其中仅有3例胎儿出现了先天畸形。 在分娩后平均随访28个月时，未发现视觉、听力、生长或发育异常的病例。,使用纷乐（羟氯喹）：降低新生儿患心脏病概率,Lzmirly（N=200）Turks（N=33）两组病例孕母均为含抗SSA或SSB/抗体SLE患者，研究是指孕妇患者在整个妊娠期服用羟氯喹200mg/天。 Lzmirly（N=200）：服用HCQ组，7.5%胎儿不正常，未服用HCQ组,21.2%胎儿不正常。 Turks（N=33）：服用HCQ组，7.0%胎儿不正常，未服用HCQ组,37.0%胎儿不正常。,可以看出：文献中未服用、服用和终止羟氯喹治疗的SLE妊娠患者，其流产率的P值0.05，无显著差异。,ARTHRITIS & RHEUMATISM Vo