课件：二十八血栓性疾病的药物治疗.ppt

第二十八章 血栓性疾病的药物治疗,第一节 概述,血栓性疾病：指血栓形成（thrombosis）或血栓栓塞（thromboembolism）所引起的疾病。 血栓形成：血液有形成分在血管或心脏内膜局部形成栓子的过程。 按组成：血小板血栓 红细胞血栓 纤维蛋白血栓 混合性血栓 按形成部分：静脉血栓形成 动脉血栓形成 毛细血管血栓形成（DIC）,血栓栓塞：血栓在形成部位脱落，脱落的栓子随血流移动，在某些血管造成部分或全部堵塞，引起相应器官或系统血液循环障碍。 静脉血栓脱落：引起淤血、水肿、肺梗死等病理现象。 动脉血栓脱落：引起缺血、缺氧以及心脑肾脾等重要脏器栓塞或梗死。,一、血栓性疾病的常见病因,（1）血管内皮损伤 通过凝血机制促进血栓形成 感染、损伤、免疫或自身性病变等因素均可造成血管内皮损伤 （2）抗凝活性降低。AT-，蛋白C、蛋白S缺乏症可引起血凝活性。 （3）纤溶活性低下 纤溶酶原结构或功能异常、纤溶酶原激活物释放障碍/纤溶酶活性剂抑制物过多肌体对纤溶蛋白清除能力。 （4）血流异常。局部血液淤滞，缓慢启动凝血过程。,二、血栓性疾病的治疗,包括,药物治疗,介入治疗,外科手术治疗,原发疾病的治疗,对症治疗,抗血栓药物针对,血液凝固,血小板激活,纤维蛋白溶解,抗血栓药物治疗,抗凝治疗,防止静脉血栓形成、肺动脉栓塞、DIC、不稳定性心绞痛、急性心梗,血小板治疗,溶拴治疗 血容量扩充治疗,第二节 抗凝药,一、间接注意抗凝药（硫酸化糖胺聚糖） 普通肝素 Heparin 肝素类 低相对分子质量肝素 LMWHS AT- 依赖性凝血酶抑制药 类肝素 Heparinoids：硫酸乙酰肝素 制药 硫酸皮肤素 HC依赖性凝血酶间接抑制药 硫酸软骨素 （一）肝素和低相对分子质量肝素 作用 1.凝血酶抑制剂 凝血酶是一种多功能蛋白质（除凝血作用外，凝血酶对血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元均具有重要的生物学作用。）,在止血和血栓形成中起枢纽性作用： 它是凝血瀑布中最终的关键酶。 能激活血小板和内皮细胞，引起血小板聚集。 正反馈：凝血酶一旦有少量生成便可通过正反馈作用加速凝血酶原转变为凝血酶，使凝血过程由渐进过程转变为急进过程。 （） 凝血酶原 凝血酶 凝血酶抑制剂发挥强大的抗栓作用的原因： 抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白 抑制凝血酶对血小板的激活 抑制正反馈,机制：间接作用的凝血酶抑制剂，其作用依赖AT-。 涉及凝血过程的多个环节： 与AT-结合，形成肝素AT-复合物，抑制凝血因子的活性 抑制FXa对凝血酶原的激活 通过抑制凝血酶活性，阻止纤维蛋白酶原转变为纤维蛋白 干扰凝血酶对和等因子的激活作用 阻止血小板聚集，减少PF3因子及5-HT的释放 降血脂作用：活化及释放脂蛋白酯酶，使LDL水解,2.抗血栓作用 机制：抑制Fa生成，降低Fa活性 激活纤溶系统，加速血栓溶解 保护血管内皮，促进内皮细胞释放内源性肝素样物质 增强血细胞表面负电荷，阻止血细胞聚集 降低血脂和纤维蛋白原，改善血液流变学，降低血液高凝状态 低分子肝素 LMWH 对AT-作用弱，但仍保留抗Xa的活性 LMWH特点： （1）抗栓活性强，而抗凝活性较弱，抗Xa/抗a，活性比。 （2）在体内不易被清除，t1/2长于Heparin，约为110200min，可每天给药一次 （3）分子量小，可制备口服制剂 （4）小剂量皮下注射有较好的生物利用度（SC，90%） （5） 安全，一般不需实验室监测,肝素与低分子肝素适应症 预防术后血栓栓塞 治疗血栓形成与栓塞疾病 周围血管疾病 心血管术后的体外循环 DIC 治疗心绞痛、风湿病、急性虹膜炎、冻疮 不良反应 出血（大出血时可iv鱼精蛋白对抗，1mg鱼精蛋白对抗1mg肝素，PL发生率56。与免疫反应有关，形成PF4-肝素-lgG复合物） 过敏（偶见） 一过性脱发 自发行流产、早产和性功能异常，骨质疏松（长期使用） 注意：有出血倾向伴凝血延迟的各种疾病、严重肝病、严重高血压及孕妇慎用。,用法与用量 先用负荷量再用维持剂量治疗中血液学监测调整剂量 使APTT延长1.5-2.5倍（相当于0.3-0.4u肝素/ml血浆），剂量范围较大（9000-70000单位），标准化剂量难以确定。 LMWH的剂量以抗Xa活性表示，称为AXa单位。 预防剂量：3000AXa单位SC。 治疗：175AXa单位/kg体重SC。,（二）其它肝素类药物：类肝素制剂 heparinoids,硫酸乙酰肝素 heparan sulfate 硫酸皮肤素 dermatan sulfate 硫酸软骨素 chondroitin sulfate HC系一单链糖蛋白，MW为66000，可能由肝脏产生，HC-与凝血酶 1:1 结合形成复合物，从而灭活凝血酶。肝素（5u/ml）与H结合，明显增加其抗凝作用。肝素与H亲和力比与AT-亲和力小得多，故需高浓度肝素，才能充分发挥HC的抗凝作用。 特点： （1）分子中硫酸化程度较肝素低 （2）PO可吸收，可望成为口服抗凝药 （3）t1/2长 （4）抗FXa作用强，抗a活性弱 （5）出血副作用很少 （6）与肝素或LMWH合用可大大增强后两者的抗凝作用 （7）体内不被代谢，原形从尿排出,肝素辅因子（HC）依 赖性凝血酶间接,类肝素 凝血酶间 接抑制药,藻酸双酯钠 polysaccharide sulfate（PSS）为从海藻中提取的类肝素多糖硫酸酯。 作用：（1）降低血液黏度，抑制RBC之间或RBC与血管壁之间的黏附。 （2）抗凝。抗凝效价为肝素的1/3-1/2 （3）降血脂 （4）扩张血管改善微循环 适应症：脑梗死、高脂血症、冠心病、DIC、慢性肾小球肾炎 注意：有出血病史禁用 Danaparoid sodium：一种低分子量（6KD）具肝素类特征的多糖硫酸酯的混合物，其中heparan sulfate占83%，dermatan sulfate占12%，chondroitin sulfate5%，抗栓作用比肝素强，具很高的抗因子Xa/抗a活性（14/0.5），但出血倾向低，对预防DVT有效。,二、直接作用抗凝药 重组水蛭素 recombinant hirudin，r- hirudin，（rDNA- hirudin，（来匹芦丁） 天然水蛭素为中药水蛭素中提得得有效成分，65个AA组成的多肽（MW7000）为迄今最强得凝血酶直接、特异性抑制药，它与凝血酶形成高度稳定得非共价键复合物，其解离常数低至20fmol，r- hirudin可通过大肠杆菌或酵母菌表达，Refludan，欧共体批准Disrudin：Novartis 作用抑制凝血酶所有得蛋白水解作用。不依赖AT-，直接与凝血酶结合，从而使凝血酶失活。 （1）纤维蛋白酶 纤维蛋白凝块 （2）抑制凝血因子、 （后三者对凝血酶有激活作用） （3）抑制凝血酶诱导的血小板聚集,（阻断）,产生强大而持久的抗血栓作用,特点：与肝素比较，r- hirudin的特点 高度特异性，不依赖AT- 分子小，能使已与血凝块结合的凝血酶失活 抗栓作用强而持久 不被肝素酶、内皮巨噬细胞中和 仅抑制凝血酶介导的血小板聚集，不产生血小板减少 几无免疫原性，无肝毒性 不增加血管通透性 对动静脉血栓均有效 出血不良反应少 体内过程 PO不被吸收，SC生物利用较高，90%。分布于细胞间液，Vd小，不易透过BBB消除迅速，t1/21h。代谢种属差异大。大鼠在体内绝大部分被代谢，尿中原药很少；犬和人主要以原形排泄。,应用 防治冠脉形成术后再狭窄 不稳定性心绞痛 急性心梗后溶栓的辅助治疗 DIC 血液透析中血栓形成 DVT（深部静脉血栓形成） AT-缺乏和血小板减少症患者的抗凝治疗 （二）水蛭素类似物 1.Hirulog（强水蛭素原） 在hirugen 的氨基末端区加上D-phe-pro-Arg-pro-(Gly)4，从相对弱的竞争性抑制剂变成了一个强的二价的肽抑制剂。双功能20肽，联合了水蛭素C末端和N末端。 2.Hirugen（水蛭素原）：一个合成的十二肽，包含hirudin残基53-64（羧基末端区）,生化机制分类： 双功能凝血酶抑制：hirudin，hirulog即与活性中心（催化中心），又与底物识别部位（阴离子结合部位）结合 催化部位凝血酶抑制剂：PPACCK，阿拉曲班（argatroban） 底物识别部位凝血酶抑制剂：hirugen，Aptamer（defibrotide） 其他用于抗栓的抗凝血酶药 1.重组蝉抗凝肽（rTAP） 2.活化蛋白C 3.组织因子通路抑制剂（TFPI）,三、口服抗凝药,作用 阻断VK的作用抑制因子、和以及蛋白C和蛋白S在肝脏的合成 应用 预防血栓形成和扩大，必要时配合肝素应用。 注意 此类药易受胃肠吸收功能和肝脏代谢功能等多种因素影响，与多种药物间存在相互作用。 出血是该类药物常见的不良反应，用药期间应严密监测凝血酶原时间，即使调整剂量。 华法林 作用 阻断VitK的作用 属间接抗凝血药，只在体内有效，对已生成的血凝块无作用。 适应症 防治血栓栓塞性疾病,口服抗凝药,香豆素类：双香豆素，华法令,茚满酮类：苯茚二酮，茴茚二酮,第三节 抗血小板药,影响花生四烯酸代谢的药物,AA (arachidonic acid) CoX PGH2 other PGs Thromboxane PGI2 synthase Synthase TXA2 PGI2 Thromboxane prostacyclin (platelet) (blood vessel wall) induas pl aggregation blocks pl aggregatio vasoconstrictor vasodilator TXA2-PGI2系统的失平衡被认为与各种血栓疾病以及缺血疾病有关。,阿司匹林 环氧酶抑制剂 1829年首由Leroux自柳树皮（willow bar）中分离出水杨苷（salicin），后于1897年首先德国Bayer药厂合成阿司匹林，并用于解热镇痛抗风湿治疗。人们早已认识的Aspirin能延长出血时间，但直到1971年才发现其影响血小板功能。 1899年引入临床，现已成为家喻户晓的常备药物（home standby drug），以及医生用于治疗急性心肌梗塞和不稳定性心绞痛的不可缺少的药物。 药理作用 使血小板内CoX活性中心丝氨酸残基乙酰化，阻止环内过氧化物（PGG2、PGH2）及TXA2的合成。ASA对环氧酶的抑制是不可逆的。,2019/8/7,22,可编辑,COOH COOH OCOCH3 OH Aspirin salicylicacid Ser529-OH Ser529-OCOCH3 prostagland G/H synthase prostaglandin G/H synthase(inactive) Arachidonic acid prostaglandin G2 Arachidonic acid,（二十碳四烯酸）,ASA对血小板独特的抑制作用： （1）化学结构的独特性。代谢物水杨酸无环氧酶抑制活性，化学结构简 单，任何部位的改变均导致其抗血小板活性。 （2）作用的持久性。 血小板的无核性：不能自行合成蛋白质（环氧酶），CoX活性在 新生成的 血小板进入外周血循环后才能恢复，需7-10天。 乙酰化的共价性：ASA对CoX的抑制作用是不可逆的。 （3）异常的敏感性。 小剂量长间隔给药有效 小剂量（100mg/d）可产生累积性抗血小板作用（30-50mg/d7-10d） TXA2合成可完全抑制。 （4）持久而有限度的抗血小板作用 血小板激活存在多种通路： AA通路 受ASA阻断 肌醇/Ca通路 不受ASA阻断 蛋白激酶C通路 不受ASA阻断,ASA选择性阻断AA通路而不影响其他通路，使ASA提供了一种明确的但又是有节制的抗栓作用。 ASA的其他作用机制： （1）影响血小板和白细胞的相互作用。NO,cGMP。 （2）改善AS病人血管内皮功能 （3）抑制TNF。 刺激NF-kB的动员 抑制TNF对ICAM-1和内皮细胞选择蛋白的诱导作用 内皮损伤 ASA的防栓或促栓问题：剂量恰当可获防栓而避免促栓。 因为小剂量对血管内皮细胞CoX抑制作用较好，不影响内皮细胞合成PGI2，血管内皮细胞能自行合成CoX，而血小板不能自行合成CoX。 大剂量（900-1200mg）亦能抑制血管内皮细胞CoX活性，使PGI2。 体循环前乙酰化假说，ASA的抗血小板作用与其体循环生物利用度无关。 代谢物水杨酸本为无CoX抑制活性，但阻抑ASA的CoX抑制活性，然而，水杨酸阻抑ASA对血管内皮CoX的抑制作用阻抑ASA对血小板CoX的抑制作用。,剂量：1985年前 500-1500mg/d 合剂 75-325mg/d 单剂 近期 40-160mg/d 单剂 对高危动脉血栓栓塞预防，有建议选择70-100mg/d，或以一个更 高剂量（200-300mg）作为起动剂量，40-80mg/d最佳 适应症：心梗 暂时性脑缺血发作 不稳定型心绞痛 脑卒中 可单用或与溶栓剂及双嘧达莫合用。 对发生的血栓可及时采用ASA+heparin阻断剂，以便及时控制血栓发展，并增加冠脉血流量。 不良反应： （1）胃肠道反应。肠溶胶囊或与食物同服可减少胃肠刺激。 （2）过敏反应。荨麻疹、皮疹、甚至可引起致死性阵发性支气管痉挛。 （3）出血时间延长。3.6g以上/d可出现耳鸣、耳聋等。低剂量，长间隔给药，隔日一次，缓释片，透皮吸收制剂。,二、TXA2受体阻断/TXA2合成酶抑制药 （一）TXA2合成酶抑制药 1.目的：提高特异性（ASA缺乏特异性，在抑制TXA2生成同时，也抑制PGI2生成） 2.内过氧化物转向假设（Endoperoxide redirection hypothesis） 当TXA2合成酶受抑时，TXA2通路阻断，内过氧化物（PGG2/PGH2）将从合成TXA2转向合成具有血小板抑制作用的PGI2，称之为Endoperoxide Shunting或Endoperoxide steal。狗心肌顿抑模型证明了这类药物的有益作用。临床应用令人失望，TXA2,但血小板聚集并不减弱。典型药物：Dazmegral 原因：PGH2和TXA2作用用共同受体，蓄积的PGH2激活TXA2/ PGH2受体血小板聚集。 （二）TXA2受体拮抗剂 活性高 在受体水平拮抗PGH2和已合成的TXA2的作用 对PGI2生成无影响 典型化合物：Solutroban Doltroban,（三）TXA2双重作用药物 上述两类药物联合使用产生协同作用 双重作用药物： 兼具TXA2合成酶抑制与TXA2受体阻断两种活性 避免上述两类药物结合引起的不同PK问题系目前提出的抗血小板治疗的一种合理方法 典型药物：利多格雷 Ridognel 具强大的抑制TXA2合成和中度 阻断TXA2受体阻断作用，比水蛭素和ASA的抗栓作用更强。 匹可托安 Picotamide 作用与Ridognel相似而弱。,三、前列腺素类 依前列醇 Epoprostenol 为人工合成的前列腺素类的PGI2，为迄今活性最强的血小板聚集抑制剂，又称前列环素，前列腺素I2。 作用：强大的阻止血小板聚集作用和强大的松弛血管平滑肌作用 机制： 兴奋血小板内AC 兴奋血管内皮细胞内AC cAMP cAMP cAMP依赖性蛋白激酶 血管平滑肌细胞松弛 Ca被摄取进入脑内Ca储存部位 血管舒张 胞浆Ca2+ 酶活力 血小板处于静息状态 对各种化学刺激无反应 全面抑制血小板聚集,适应症： （1）体内循环 （2）妊娠高BP （3）缺血性心脏病 （4）外周血管疾病 （5）血栓性血小板减少性紫癜 四、环核苷酸磷酸二酯酶抑制药 影响cAMP通路，cAMP抑制血小板聚集，凡提高cAMP者均有抗血小板作用 ATP cAMP 5-AMP AC 磷酸二酯酶 （） 双嘧达莫 双嘧达莫 dipyridamole，DPM 作用：为磷酸二酯酶抑制剂，抑制血小板聚集而发挥抗栓作用,机制： 抑制磷酸二酯酶cAMP血小板聚集 内源性PGI2 抑制腺苷再摄取血浆中腺苷含量激活AC血小板中cAMP 轻度抑制血小板CoXTXA2 与ASA在抗血小板聚集方面有协同作用，可能与两药作用途径不通所致 用途： 1.心脏人工瓣膜置换术，双嘧达莫用以防止血栓栓塞，使冠脉通畅 2.脑血管障碍 3.周围血管障碍 4.血小板增多症 不良反应： 胃肠道刺激。 血管扩张，血压，头痛、眩晕、潮红、晕厥。 少数病人用药后由于冠脉扩张，产生“窃流”现象心绞痛（可用氨茶碱对抗）。 对低BP及心肌梗塞后血流动力学不稳定者不宜使用本品。,五、影响ADP通路的药物（特异性抑制ADP活化血小板的药物） 噻氯匹啶 ticlopidine 作用： 抗血小板作用特异性高 对ADP诱导的血小板聚集具有特异的不可逆的强大抑制作用。 机制： 抑制ADP诱导的的GPb/a暴露 抑制ADP诱导的的颗粒的分泌（黏附蛋白，纤维蛋白原，P-选择素）和ADP等的释放（释放反应起放大效应） 在血小板受体水平或G蛋白水平，拮抗ADP对AC的抑制作用胞内cAMP抗血小板聚集 PK： 体外无效 代谢活化（肝）是需要的 与Al、Mg2等抗酸药合用使该药PO吸收 起效慢（PO2-4天产生抗血小板作用） 连续使用2-3w达稳定 用途： 血栓栓塞性疾病疗效较好，如脑血管病，心梗等 外周血管闭塞性疾病 糖尿病性视网膜病,六、GPb/a血小板受体阻断药 GPb/a作为纤维蛋白原受体存在于血小板表面，当血小板激活时，该复合物构象发生改变，否则不能产生血小板聚集。 由于纤维蛋白原与GPb/a结合是各种激动剂所致血小板聚集的最后共同通路，这一过程成为血小板聚集抑制的共同靶标。 血小板聚集的三个主要环节： （1）ADP与血小板表面膜上受体产生作用 （2）血小板内部变化，促膜上纤维蛋白原受体形成，为与纤维蛋白原起反应作准备。 （3）纤维蛋白原和它的相应受体反应 纤维蛋白原与GPb/a结合由三肽识别序列ArgGlyAsp（RGD）介导的，RGD存在于纤维蛋白原或其他细胞内的基质蛋白分子中。 RGD：精AA甘AA天冬AA,A chain ADP Arg R Collagen Gly G Thrombin Asp D Epinephrine Fibrinogen Fibrinogen TXA2 Asp D Serotonin Gly G Platelet Arg R 血小板纤维蛋白原受体 A chain,GP,（一）单克隆抗体 阿伯西马 abciximab（C7E3 Fab）为本类药物中第一个获FDA批准的治疗药物，该药为应用基因工程技术制备的重组鼠人嵌合抗体。 作用：与血小板膜上GPb/a受体结合，特异阻断纤维蛋白原介导的人血小板聚集。 抗栓活性比ASA和肝素强。 用途：仅用于严重病例。 不稳定型心绞痛、心梗 溶栓治疗后及PTCA（经皮腔内冠脉成形术）后 不良反应：出血并发症 免疫原性 （二）RGD肽类：含有RGD的多肽能抑制纤维蛋白原与GPb/a的结合，从而抑制血小板聚集。 如：乙酰ArgGlyAspSerNH2缺乏特异性。 为提高选择性和亲和力： （1）增强亲脂性 （2）环化的双硫结构,（3）精AA、氨基酸的甲基化 ACCys-ArgGlyAspPenNH2 S S ACCys-（NHe）ArgGlyAspPenNH2 S S SK & F106760 肽类GPA作用短暂，PO生物利用度低，需iv，对预防血栓不利，因而非肽类GPA（糖蛋白GPb/a拮抗剂）被开发。 GPA（糖蛋白GPb/a拮抗剂）被开发。 （三）蛇毒肽 以分离纯化了几种纤维蛋白原受体抑制剂： 草绿竹叶青素,Echistatin Bitistatin Platelet aggregating agouists platelet adhesion mediators AA release cyclooxygenase TXA2 production TXA2 receptor binding platelet granule release containg ADP & serotonin Reduction in camp formation and platelet activation exposure of GPb/a receptors to platelet adhesion mediators platelet aggregation mediators involved in platelet thrombogenesis,第四节 纤维蛋白溶解药,一、第一代纤溶药（缺乏选择性，溶解纤维蛋白的同时，也将纤维蛋白原降解，导致出血） 链激酶 特点： 1.本身无活性，对纤溶酶原亦无直接激活作用，系通过间接机制激活纤溶酶原。 2.开始用药时必须给予负荷剂量以中和抗体。 3.易引起出血，过量可用6-氨基乙酸或纤维蛋白原对抗。 4.具抗原性，可引起过敏反应。预先给予泼尼松龙可防止过敏反应发生。 5.临床主要用于各种急性栓塞：肺栓塞、急性心梗、动静脉血栓形成。 尿激酶 特点： 1.直接激活纤溶酶原。 2.无抗原性，不引起过敏反应。 3.出血