课件：抗精神失常药.pptxVIP

第十八章 抗精神失常药,精神失常：多种原因引起的精神活动障碍。 表现为认知、情感、意志、行为等异常,精神病和神经病的区别？,2002年-第74届奥斯卡金像奖最佳影片,读博期间，纳什患精神病，认为有想象中的三个人： 室友Charles、 室友的小侄女、 国防部神秘人物 1994-诺贝尔奖经济学奖,爱与意志飞向云端的翅膀,精 神 失 常,1.精神分裂症 抗精神病药物 2.躁狂症 抗躁狂症药物 3.抑郁症 抗抑郁症药物 4.焦虑症 抗焦虑症药物,第一节 抗精神病药,第三节 抗抑郁症药,第二节 抗躁狂药,典型试题,进展,学习重点,病例,第四节 抗焦虑症药,1.多巴胺能N通路,2.锥体外系反应,3.DA-R及其亚型,重难点,停用,1.the pharmacological action clinical application of wintermine，clozapine，risperidone lithium carbonate，imipramine. 2. The adverse reaction of wintermine and lithium carbonate.,考试大纲,（一）概念,一、精神分裂症概述,（二）流行病学,（三）临床表现,（四）药物分类,（六）发病机制,（五）病因,第一节 抗精神病药,又称精神病是精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一种精神病。,一、概念,二、流行病学,终身患病率约1%，好发年龄：男15-25，女稍晚,根据临床表现分为两型： 型 阳性症状为主（幻觉、妄想及思维障碍） 型 阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,三、临床表现,（一）吩噻嗪类,（二）硫杂蒽类：氯普噻吨,（四）其它类 ：氯氮平/利培酮,（三）丁酰苯类：氟哌啶醇,二甲胺类：氯丙嗪,哌嗪类：奋乃静,哌啶类：硫利达嗪,四、按化学结构分类,1.生物学因素：遗传/神经免疫 2.个性特征/社会/环境/心理,五、病因,脑内神经递质的异常： 1.中脑-边缘和中脑-皮质通路DA系统功能亢进 2.脑内5-HT功能增强。 抗精神病药物如何发挥治疗作用？,六、发病机制,抗精神病 阻断黑质纹状体D2-R锥体外系反应 ？ 阻断结节漏斗通路D2-R催乳素 ？,1.阻断中脑边缘和中脑皮质通路DA受体,氯氮平选择性阻断D4亚型-R 利培酮对5HT2-R选择性高于D2亚型-R 几无锥体外系反应和催乳素（一线药）,2.阻断5-HT2受体,【药物作用机制】,氯丙嗪选择性低,难点1.脑内多巴胺能神经通路,1.黑质-纹状体通路：调节锥体外系运动功能 2.中脑-边缘通路：调节情绪反应； 3.中脑-皮质通路：参与认知、思维、感觉、 理解和推理能力的调节； 4.结节-漏斗通路：调节垂体激素的分泌；,脑内多巴胺能神经通路,相互调节，动态平衡，维持机体锥体外系正常运动功能,难点2：锥体外系反应,黑质-纹状体病变： DA、Ach致肌张力和随意运动 PD震颤麻痹（锥体外系反应）,尾核-壳核病变（锥体外系反应？）,难点3：DA-R及其亚型：,黑质纹状体通路存在 ：D1/D2/D3/D5 中脑边缘、中脑皮质通路：D2/D3/D4 结节漏斗通路 ：D2,DA-R,D1类-R在外周,D1亚型-R,D5亚型-R,D2类-R在脑内,D2亚型-R,D3亚型-R,D4亚型-R,吩噻嗪是由硫、氮联结两个苯环的一种三环结构。据C2、C10位侧链不同，分为二甲胺类/哌嗪类/哌啶类。,一、吩噻嗪类,氯丙嗪（chlorpromazine）即冬眠灵（wintermine）,第一个抗精神病药物，1952年在法国治疗兴奋性躁动者时，偶然发现抗精神病作用。,1952年以前临床精神病：电休克或胰岛素低血糖休克等,肾,po慢而不规则，Tmax为3h； im后t1/2约8-35h，,肝,90与血浆蛋白结合，分布于全身，脂溶性高，易积蓄于脂肪组织，故停药后数w尿中仍可检测到其代谢产物。,1.吸收,2.分布,3.代谢,4.排泄,【体内过程】,抗精神病作用（神经安定作用） （1）正常人：活动/情感淡漠 安静入睡与安定比较？ （2）精神病者：迅速控制兴奋躁动状态，继续用药6w6m能消除幻觉、妄想症状，使患者理智恢复，生活自理。,【药理作用】,一、对中枢神经系统的作用,1.治疗精神病,【临床应用】,I型阳性症状(急性精神分裂症)：效果好。 II型阴性(慢性)：无效，甚至加重。,临床急性期治疗： 25-50mg氯丙嗪肌肉注射， 待病人合作后改为口服,2.镇吐作用：强大,此外，其抑制延脑和CTZ旁呃逆的中枢调节部位，对顽固性呃逆有效。,【作用机制】 1）小剂量：抑制CTZ的D2-R 2) 大剂量：直接抑制呕吐中枢。,【药理作用】,2.呕吐和顽固性呃逆,多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。,问：为何对晕动症所致的呕吐无效? 答：因前庭刺激晕动病，应用H1-R阻断药。,【临床应用】,3. 对体温调节的影响: 特点: （与解热镇痛抗炎药区别） 1）抑下丘脑体调中调节能力，体温调节失灵 2）使体温随环境温度变化而升降 3）既可降低发热体温，也略降正常体温,【药理作用】,3.低温麻醉与人工冬眠,使用目的： 使患者深睡，体温/基础代谢/组织氧耗量均，致“人工冬眠”状态，提高患者对缺氧的耐受力，并机体对伤害刺激的反应，使患者顺利度过危险期。,冬眠合剂=氯丙嗪+哌替啶+异丙嗪 多用于严重创伤/感染性休克/高热惊厥/甲状腺危象等危重病人的抢救。,【临床应用】,其配合冰浴等物理降温，可使体温降至30，故用于低温麻醉。,1.阻断-R： 使血管扩张/鼻塞或BP/体位性低BP,2.阻断M-R： 口干/便秘/排尿困难/视力模糊等,二、对植物神经系统的作用,【药理作用】,1.抑制催乳素释放抑制因子：催乳素乳房肿大；,2.抑制促性腺激素：? 3.抑制垂体生长激素：? 可治疗？ 4.抑制ACTH：,三、对内分泌系统的影响,激动结节-漏斗系统D2-R促进下丘脑分泌激素，氯丙嗪阻断D2-R可致一高三低。,【药理作用】,1.常见不良反应 1）中枢抑制症状注：“疯子”变“呆子” 2）M-R阻断症状 3）-R阻断症状 4）刺激性强：深部im，iv血栓性静脉炎 （稀释后缓慢注射）,【不良反应】,2.锥体外系症状,1）急性肌张力障碍：用药后第1-5d,青少年累及舌/面/颈部等肌肉痉挛张口/伸舌/斜颈 2）静坐不能：1-2w坐立不安，反复徘徊。 3）帕金森综合征：1-2月，老年人。 症状：静震/肌僵/运迟/共失,原因： 阻断黑质-纹状体通路D2受体DA，Ach 治疗：停药或安坦,4）迟发性运动障碍：2年者，老年人 口-舌不自主刻板运动（咂嘴弄舌），四肢舞蹈样动作，停药后难以消失。,原因： DA-R长期被阻断，受体敏感性增加或反馈性促 进突触前膜DA释放增多Ach，DA 处理：抗多巴胺药（氯氮平）,2.锥体外系症状,3.内分泌系统（长期用药）,乳房增大/泌乳/闭经 ED 抑制儿童生长,4.心血管系统,体位性低BP/心电图异常/心律失常,5.急性中毒：,一次吞服超大剂量（12g）神经安定剂恶性综合征，表现高热/昏睡/休克/心动过速/心电图异常等 禁用Adr，可用NA和阿拉明。,6.其他不良反应,癫痫与惊厥： 过敏反应：皮疹、接触性皮炎。 血液系统过敏反应：急性粒细胞缺乏、 plt减少、再障 肝损害：谷丙转氨酶，黄疸，停药后可恢复,禁忌症,1.癫痫者 2.青光眼者 3.昏迷者 4.严重肝损害者 5.伴有冠心病者慎用 6.乳腺增生及乳腺癌者,2019/8/7,33,可编辑,阻断D2-R,氯丙嗪,阻-R,阻H1-R,阻M-R,精神神经/心血管/血液/过敏/肝,内分泌： 一高三低,抗精神病,中脑-边缘 中脑-皮质,结节-漏斗,延髓CTZ,镇吐/呃逆,锥体外 系反应,黑-纹状体,抑制下丘脑体温调节中枢,低温麻醉/ 人工冬眠,经典抗精神病药作用比较,氯氮平老药新用雄风可期-2006 诺华公司于1961年研制成功，链体外系反应极少，治疗急慢性精神分裂症。71年在欧洲当年销量即超过2亿美元。但在随后发现使用者每1000人有10人患粒细胞减少症。故76年该药撤出市场。 在此后的几年里发现：其对顽固性精神分裂症有效。故80s初，美国FDA对其“开禁”，但必须对服药者每周一次白细胞计数检查。因其疗效显著和价格便宜，直至今日，氯氮平仍为世界各地一线药物之一。,四、其他抗精神病药,氯氮平（Clozapine）,广谱，属苯二氮卓类抗精神病药；,疗效与氯丙嗪相似，作用迅速，多在一周内见效；,对其他药无效的有效 急慢性（阳性阴性）均有效 长期应用氯丙嗪引起的迟发性运动障碍；,特点,1.对黑-纹系统的D2-R几无亲和力，故? 2.也抗M/H1-R 3.价廉(100片12元),缺点,粒细胞减少症，故非首选药,机制,1.5-HT2A-DA受体阻断药 2.特异阻断中边、中皮通路D4亚型R,临床应用,药理作用,氯氮平之后获得FDA批准的5-HT2-DA受体阻断药。94年在美国上市，97年进口我国，2001年利培酮使用率上升为第1位。,利培酮（risperidone）,原因： （1）po起效快Tmax1h，用药剂量小，Qd或Bid （2）低剂量阻断5HT2-R，高剂量阻断D2-R； 对阳性、阴性症状均有效； 且改善认知功能及抑郁； （3）锥体外系反应/抗胆碱/镇静作用均小。,齐拉西酮 (ziprasidone) (卓乐定),2007年在中国上市。 机制：与利培酮一样 适应证：阴性和阳性症状、燥狂抑郁症。 不良反应：1）锥体外系反应和催乳素水平升高少见；2）体重影响极小，降低糖尿病风险。,抗精神病药作用比较,第二节 抗躁狂药（antimania drug）,氯丙嗪 卡马西平 最常用的：碳酸锂（lithium carbonate）,躁狂抑郁症,5-HT缺乏是共同的发病基础,在此基础上： NA功能亢进躁狂情绪高涨/言语/活动 NA功能不足抑郁情绪低落/言语/运动 自责自罪/自杀。,抑中枢NA和DA释放，促NA和DA再摄取抗？ 促进5-HT释放抗？（抗躁狂抑郁） 抑腺苷酸环化酶和磷脂酶C介导的NA效应抗？,【可能作用机制】,【临床应用】,1.躁狂症：对急性和轻度躁狂有效率80%。 2.躁狂抑郁症：既抗躁，也抗抑，故称情绪稳定药,碳酸锂（lithium carbonate）,问：碳酸锂抗躁狂效果好还是抗抑郁效果好？,碳酸锂,【体内过程】,po吸收快，Tmax3h。 不与血浆蛋白结合，t1/218-36h 虽吸收快，但通过BBB进入神经细胞慢，故显效慢。 锂在近曲小管与Na+竞争重吸收，故增加钠摄入可促锂排出。 问：若锂盐中毒，应该？ 答：ivNS加速锂盐排泄；,【不良反应】,1.1.6mmol/L轻度中毒胃肠反应 2.2.0mmol/L重度中毒 反射亢进/震颤/惊厥/昏迷/死亡,注： 因最适浓度：0.8-1.5mmol/L（安全范围小） 每日行血锂浓度监测,以持续的情绪低落、兴趣缺失、精力不足、负罪感或自我价值评价降低等为主要临床特征的综合征，而且长期抑郁症可能会自杀。 据WHO统计，目前全球抑郁症的发病率约为3.11%，而在发达国家已上升到9%，抑郁症已成为世界第四大疾病，并预计到2020年可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。,抑郁症,据作用环节不同分为： 1.三环类抗抑郁药（非选择性抑制NA、5-HT再摄取药） 1）丙米嗪（米帕明） 2）阿米替林 3）氯米帕明 4）多塞平（多虑平） 2.选择性NA再摄取抑制药：去甲丙咪嗪、马普替林 3.选择性5-HT再摄取抑制药：氟西汀 4.其他抗抑郁药,第三节 抗抑郁药（antidepressant drugs）,抗抑郁药是指能增强5-HT和/或NA能神经功能，使情绪提高的药物。,回忆躁狂抑郁症发病机制？,一、三环类抗抑郁症药 丙咪嗪(imipramine，米帕明),1.对CNS作用： 正常人服药后阻断H1-R镇静、嗜睡， 但抑郁症者连用2-3W情绪高涨 2.对自主神经系统：阻M-R？ 3.对心血管系统的作用：阻1-RBp 但为什么会心率加快？ 答：和阻断NA在心肌再摄取减少有关,【药理作用】,1.各型抑郁症：对内源性/更年期抑郁症效果好 对反应性抑郁症次之 精神病的抑郁效果差 2.小儿遗尿症：Qd，hs(睡前)疗程小于三个月. 3.伴有焦虑的抑郁症和恐怖症：？,【临床应用】,【不良反应】,1.阻断M-R作用： 2.阻断1-R ：心？血压？ 3.CNS反应：大剂量失眠/共济失调 4.过敏反应：皮疹、Wbc减少。 5.肝功能异常,多赛平（doxepin，多虑平）,1.抗抑郁作用比丙咪嗪弱，抗焦虑作用较其强 2.降压和镇静作用较丙强，心率快较其小 3.对伴有焦虑的抑郁症疗效好 4.数天后症状缓解，2-3周后显效,二、选择性NA再摄取抑制药,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症，尤其适用于尿检MH-PG(3甲基-4羟基苯乙二醇，为NA代谢物)显著减少者。 特点：奏效快，轻度镇静作用，但抗胆碱作用、降压作用均比三环类弱。,马普替林（maprotiline）,1957年，瑞士科学家康雷诺合成了丙咪嗪；随后，又发现了去甲丙咪嗪、马普替林。但这些药物虽疗效确切，但仍有25%患者无效，且副作用多。 20世纪60年代，美国礼来药厂发现一种选择性5羟色胺的再摄取抑制的物质“百忧解”（氟西汀），FDA于1987年批准其上市，95年“百忧解”进入中国市场。 之所以如此受到广大患者及医生的青睐，不仅疗效高，更重要的是，其很少引起镇静作用，对心血管和自主神经系统影响很小。,抑郁症治疗药物进展 2007,机制：强效选择性5HT再摄取抑制剂。 临床：1.抑郁症 2.神经性贪食症（减肥） 不反：恶心呕吐/头痛头晕/失眠厌食/震颤惊厥/性欲降低等,三、选择性5-HT再摄取抑制药,氟西汀(Fluoxetine)又名百忧解,“百忧解”进入中国市场的同年4月，常州华生制药厂开发了氟西汀片剂和胶囊，被我国卫生部批准为二类新药上市，商品名为“优克”，其市场价格为每片（20mg）45元人民币，大约仅相当于同类进口药“百忧解”价格的1/3（1314元）。,自2000年，氟西汀的医院用药金额位列首位，但2007年被其竞争产品帕罗西汀超过。氟西汀在2001年8月专利到期，但是后来上市的舍曲林、帕罗西汀等进口药的售价十分昂贵，所以这些后来者的销量不如氟西汀。,氟西汀/帕罗西汀/舍曲林/西酞普兰/氟伏沙明5种药被称为抗抑郁的“五朵金花”,帕罗西汀(paroxetine),强效选择性5HT再摄取抑制剂。 阻断5-HT摄取比舍曲林强7倍，是氟西汀的23倍，该药与其他神经递质受体亲和力极小，故镇静作用、抗胆碱能副作用比TCAs轻。,舍曲林(sertraline) 不良反应男性射精延迟,四、其他抗抑郁症药,曲唑酮(Trazodone)： 机制可能与抑制5-HT摄取有关。 治疗抑郁症