课件：八气雾剂粉雾剂与喷雾剂.pptVIP

第八章 气雾剂、粉雾剂与喷雾剂,本章内容：,概述 气雾剂的组成 吸入粉雾剂 喷雾剂,第一节 概述,气雾剂（aerosols）、粉雾剂(powder aerosols)与喷雾剂 (sprays)是一种或一种以上药物，经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部、腔道粘膜或皮肤体表等发挥全身或局部作用的一种给药系统。 气雾剂系指药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中。使用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出供皮肤、呼吸道或腔道起局部或全身治疗作用的制剂。 粉雾剂和喷雾剂均不含抛射剂，粉雾剂由患者主动吸入或借适宜装置喷出，喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出。,气雾剂由于给药途径的特殊性，在制药工业当中是一个小剂型，在药品当中占有的绝对数量并不高。但是，正因为药用气雾剂给药途径特殊，不经过消化道和肝脏循环，没有首过效应，直接作用于病灶，而且具有使用方便、卫生安全、用药量小、副作用小、给药直接、起效快、透皮给药、缓释、控释等等优点，使得药用气雾剂在医药技术领域确立了很特殊的位置，是医药工业技术的发展方向之一。 因为药用气雾剂技术含量相当高，所以，长时间以来，药用气雾剂技术一直垄断在发达国家手里。,一、气雾剂的特点,1气雾剂的主要优点 （1）具有速效和定位作用 药物可以直接到达作用部位或吸收部位，具有十分明显的速度作用与定位作用，在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。 （2）药物密封于耐压容器内，可以保持清洁和无菌状态，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。 （3）使用方便, 全身用药可克服口服给药造成的胃肠道不适，并且可避免肝脏的首过效应。 （4）有定量阀门系统，给药剂量准确。,2气雾剂的主要缺点,（1）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，故产品成本较高。 （2）抛射剂有高度挥发性，故具有冷却效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。 （3）氟氯烷烃类(chlorofluorocarbons,CFCs)抛射剂达一定浓度可致敏心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。 氟里昂在大气层受紫外线照射可分解出高活性的元素氯，并与臭氧反应而破坏臭氧层。由140个国家签定的蒙特利尔条约要求在2005年全面禁止使用氟氯烷烃抛射剂。,根据联合国环境署气雾剂技术选择委员会的规定，药用气雾剂 分为以下两类：定量吸入式气雾剂（简 称“MDls”）和外用气雾剂。 中国自1964年起生产包括MDIs在 内的药用气雾剂，目前，全国具有药用气雾剂生产文号的企业有多家，涉及多个省市，药品品种56个。数据调查结果显示，药用气雾剂 产品在过去的几年内产销量增加迅速。,3 存在问题及相应措施,药品作为特殊产品，与人民群众的身体健康息息相关。根据我国药品法和中国药典的规定，如果使用其他物质替代药品中的CFCs，属于主要辅料改变， 需重新向国家食品药品监督管理局申请 新药品的批准，且审批程序比较复杂，在批准之前需做大量的药剂学、药理学、毒理学和药效学的试验，需足够的资金投 入和时间投入。,二、气雾剂的分类,1按分散系统 （1）溶液型气雾剂 溶液型气雾剂是指药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。 （2）混悬型气雾剂 混悬型气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。 （3）乳剂型气雾剂 乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。,2 按气雾剂组成,（1）二相气雾剂 溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。 （2）三相气雾剂 乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气液固，气液液三相组成。气液固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气液液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。,3 按医疗用途 （1）吸入用气雾剂：指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。 （2）非吸入用气雾剂 系指直接喷到腔道粘膜（口腔、鼻腔、阴道等）的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂等。 （3）外用气雾剂 用于皮肤或用于空间消毒的气雾剂。,4、是否使用定量阀门,（1）定量气雾剂 （2）非定量气雾剂,三、气雾剂的吸收,（一）肺部吸收 吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后1-2分钟即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于呼吸器官的生理结构: 1肺部具有巨大的可供吸收的表面积，约为70m2 肺泡是人体进行气血交换的场所。人的肺泡总量有3-4亿个，肺泡总面积达140m2。 2具有十分丰富的毛细血管 和肺泡接触的毛细血管总面积达100m2，肺泡表面到毛细血管的距离0.5-1m。,3血液通过肺循环的量很大，约为体循环的10% 4 能避免肝脏首过效应，酶活性较低，上皮屏障薄和膜透过性高等,（二）影响药物在呼吸系统分布的因素,1呼吸的气流 药物进入呼吸系统的分布与呼吸量及呼吸频率有关，粒子的沉积率与呼吸量成正比与频率成反比。 2微粒大小 微粒大小是影响药物能否深入肺囊泡的主要因素。只有当粒度大小适宜时，药物在肺部的吸收才能达到较为理想的效果。粒子（或雾滴）太大容易沉积在呼吸道粘膜上，吸收少而慢；太小则随呼气排出，在肺部的沉积率很低。 一般吸入型气雾剂的粒子大小在0.510m较好，发挥全身治疗作用的粒子0.11m为好。,3药物的性质,药物在肺部的吸收属于被动扩散，药物分子的脂溶性在其中起着重要作用，油/水分配系数大的脂溶性药物吸收迅速。另外，肺部的吸收还与分子量有关，一般分子量小的药物吸收较快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚结，妨碍药物的吸收。,第二节 气雾剂的组成及制备,气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。,一 气雾剂的组成,气雾剂的组成,抛射剂 药物与附加剂 耐压容器 阀门系统,（一）、抛射剂 抛射剂是气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物的溶剂。抛射剂多为液化气体，在常压沸点低于室温，装入耐压容器中，由阀门系统控制。当阀门开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷出。 1 抛射剂的主要作用 （1）气雾剂动力 （2）药物溶剂或稀释剂,2 抛射剂的基本要求,在常温下其蒸气压力应大于大气压。 无毒、无致敏性和刺激性。 惰性，不与主药和容器发生反应。 不易燃、不易爆。 无色、无臭。无味。 价廉易得。,3 常用抛射剂,（1）氟氯烷烃类 俗称氟里昂（CFCs），为药用气雾剂最常用的抛射剂。氟里昂常温下蒸气压略高于大气压，故对容器的耐压性要求不高，而气化产生的动力又足以达到要求，化学性质稳定，毒性较小，基本无臭无味。 常用F11、F12和F112三种。以F12为基本抛射剂，加一定比例的F11和F112，以达到不同产品的基本要求。 通常来说，药用气雾剂使用 CFC-11作为分散剂,CFC-12作为 抛射剂，不过仍有少数MDIs使用 CFC-114或 CFC-12和 CFC-14的 混合物作为抛射剂。,（2）碳氢化合物类 主要是丙烷、正丁烷和异丁烷，局部气雾剂用。 特点：价廉、稳定、无毒、不含卤素、不存在环境保护问题，最大缺点是易燃易爆。 （3）氢氟氯烷烃类和氢氟烃类 由于氟里昂的环境保护问题，一些新型的抛射剂不断研制出来，其中比较好的就是氢氟烷烃类和氢氟烃类。 氢氟氯烷烃类是由一个或多个H原子取代氯原子。氢氟烃类不含氯原子，对环境污染较少。常用三氟一氯乙烷、七氟丙烷和一氯二氟乙烷等。,（4）混合抛射剂 在实际应用中，单一的抛射剂往往很难达到要求而选择混合抛射剂可以取长补短。F11、F12和F114常混合使用。碳氢化合物和氟里昂类也混合使用。,4 抛射剂的用量,（1）溶液型气雾剂 抛射剂在处方中组成一般在2070，抛射剂比例大时，雾滴粒径小。吸入型气雾剂要求药物具有较高的分散度，抛射剂用量较大，而皮肤用气雾剂液滴可大些，抛射剂用量可适当减小，一般6%-10%即可。 （2）混悬型气雾剂 吸入型气雾剂要求药物具有较高的分散度，抛射剂用量较大，可达99%。而局部用气雾剂液滴可大些，抛射剂用量可适当减小，一般50%-90%即可。 （3）乳剂型气雾剂 产生泡沫的行状取决于抛射剂的用量，抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫，若抛射剂蒸气压低而用量少时，产生柔软的湿泡沫。,（二）、药物与附加剂,氢氟氯烷烃类是非极性的，相当一部分药物难于混溶其中，要加入一些潜溶剂用以增加药物的溶解度。如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等。 当药物分子不溶于抛射剂或抛射剂和潜溶剂的混合溶剂时，可制成混悬型气雾剂，但需加入表面活性剂和分散剂。加入适宜的表面活性剂和分散剂有利于药物的均匀分散。如聚山梨酯等。常用分散剂：肉豆蔻异丙酯或矿物油。,乳剂型气雾剂的主要组成：药物、抛射剂、表面活性剂、水性和油性介质。O/W型，抛射剂为内相，喷出剂为泡沫状。W/O型，抛射剂为外相，喷出剂为雾状。O/W型较常用，常用的表面活性剂有聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠等。,（三）、耐压容器 主要由玻璃瓶、铝制容器和马口铁容器，玻璃瓶耐压性和抗撞击性较差，外加塑料层解决。一般外加塑料层比较透明，在较强光线下可以看到内容物的多少，目前使用较广，便于观察。 铝制容器、马口铁（镀锡铁）容器，甚至不锈钢容器耐压性强，但对药物溶液的稳定性不利，常用环氧树脂进行表面处理。,（四）、阀门系统,阀门系统的主要组成有： 推动钮、阀门杆、橡胶封圈、弹簧、定量室和浸入管。,阀门系统 封杯 外垫圈 内垫圈 阀杆 阀室 弹簧 吸管,20mm倒置使用的连续气雾阀 1固定盖2阀体3阀芯4内垫圈5外垫圈6弹簧,20mm正置使用的定量、连续气雾阀门 1固定盖2阀体3阀芯4内垫圈5外垫圈6弹簧,二元包装气雾阀门（袋阀） 袋的体积从20至500ml；产品与抛射剂完全隔开；产品全部得到保护；产品全部喷尽；任意角度喷射,各种促动器,2019/8/7,35,可编辑,二、气雾剂的制备,（一）工艺流程： 容器与阀门系统的处理和装配药物的配制与分装填充抛射剂质量检查包装成品 生产环境、用具和整个操作过程应避免微生物的污染。,（二）气雾剂的制备工艺 1容器与阀门系统的处理和装配 （1）玻璃瓶的搪塑 玻璃瓶洗净烘干预热125浸入塑料液中，使瓶身均匀粘上一层塑料液倒置后干燥15min备用。 （2）阀门系统的处理 塑料和尼龙零件用95%乙醇浸泡，橡胶零件用75%乙醇浸泡，弹簧用1-3%碱液煮沸10-30分钟，再用水洗至无油腻感，最后用95%乙醇浸泡即可。 处理好的阀门系统零件按构造进行装配。,2药物的配制和分装,（1）溶液型气雾剂：将药物溶解在潜溶剂中，制成澄清的溶液后分装。 （2）混悬型气雾剂：先将药物进行微粉化处理，然后制成混悬液，再进行分装。 （3）乳剂型气雾剂：先将药物溶解在水性或油性介质中，然后制备成均匀的乳剂，再进行分装。,3抛射剂的填充,（1）热灌法 在药液分装完成后，将阀门系统安装在耐压容器中，然后进行抛射剂的填充。 该法在室温下操作，由于是在安装阀门系统后高压灌装，故抛射剂的损耗较少。如用旋转式多头灌装设备，可达160灌/min的速度。 （2）冷灌法 药液冷却至-20，抛射剂冷却至-3060，然后开口灌装。,灌装过程 1气雾罐、 铝/马口铁；2导入袋阀；3封口 & 盖下充气；4压力检测；5灌液；6重量检测；7促动器/ 盖的安装；8使用,三、气雾剂的质量评定,1安全、漏气检查 2装量与异物检查 3喷射速度和喷出总量检查 4喷射总揿次与喷射主药含量检查 5喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 6有效部位药物沉积量检查 7微生物限度 8无菌检查,利巴韦林气雾剂,特点 1.完全新型的抗病毒制剂。 2.药物直达病灶部位，迅速阻止病毒复制。 3.更有效地防治病毒性上呼吸道感染。 4.与口服相比，剂量很小（仅为口服的6%-10%），几乎无不良反应。 5.携带、使用方便。 性状 本品在耐压容器中的药液为白色或类白色的混悬液，放置后固体微粒下沉，使用前摇匀即成混悬状，揿压阀门，药液即成雾粒喷出。供口腔和鼻腔使用。,用法与用量,1.口腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性咽呷炎，咽结膜热或口咽部病毒感染。使用时先将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至合适口腔的角度，对准口腔咽喉部、揿压气雾罐、喷雾至口腔咽喉部。 2.鼻腔用：利巴韦林气雾剂用于病毒性鼻炎，可喷雾入鼻腔，使用时可以擤鼻子或直接去除分泌物质清洁鼻道，将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至适合鼻腔的角度，揿压气雾罐，喷雾到鼻腔内。 3.口、鼻腔联合应用：利巴韦林气雾剂用于病毒性上呼吸道感染，可喷雾口腔配合鼻腔同时使用，有效的控制上呼吸道病毒感染。 用量：首次使用一小时内4次，每次2-3揿，以后每隔一小时1次，每次2-3揿。2天以后每日4次，每次2-3揿，成人每日平均剂量20-30mg，儿童每日平均剂量15-20mg。,第三节 吸入粉雾剂,一、概述 系指微粉化的药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。 为防止药物的聚集，增加其流动性，常加入载体。常用载体：乳糖、甘露醇等。有时还加入一些润滑剂如硬脂酸和胶体二氧化硅。但加入的载体必须是无毒、无刺激性的生物相容性物质。,二、干粉吸入剂的优点,干粉吸入剂（Dry Powder Inhalers, DPI）或称吸入粉雾剂，可克服吸入气雾剂（MDI）的一些缺点，如氟利昂的大气污染、递送药物量小、自主呼吸与给药器释药难以协调、吸入效率不高等。干粉吸入剂以药物为主，加入的辅料量少，可容纳高达50%-90%的药物，一般吸气1-3次即可满足治疗需求，另外，干粉吸入对于蛋白质及多肽等生物大分子的稳定性改善也是其优点之一。干燥状态还可以减少微生物的污染和滋长。,三、给药器与制剂组分的相容性,1、影响给药器吸入效率的参数 吸入系统的递药效率取决于两个关键的性能参数：一是粉雾的发生效率，二是可沉降在呼吸道的微细粒子或雾粒数量。 粉雾系统的发生效率E是指有多少药物实际转化为粉雾，与之相反的也就是有多少药物被滞留在装置中。即 E=粉雾量/药物总量 （1） 决定沉积量的相关参数应该是气流动力学直径daer和粒子密度，前者与球径d有关。 daer=d1/2 （2）,气流动力学直径大于5-6m的雾粒在正常的潮式呼吸中沉降于口咽部，而小于1m的则被呼出，没有明显沉降。大致上说，1-6m的粒径能够透过呼吸道并沉降在肺部，这部分粒子的数量被称为“细粒子分数”（Fine Particle Fraction, FPF）。由于肺内沉降的粒子的剂量依赖于粉雾发生效率和细粒子分数，因此可以将递药效率DE定义为这两个参数的函数： DE=EFPR （3） 具体产品的实际沉降量还受到其他因素的影响，如呼吸方式、肺解剖学因素、肺部阻塞等,2、粉雾剂装置的特征,对装置递药性能评价有四个重要内容： 药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴喷出的量； 粒子或雾滴的粒径分布； 粉雾发生过程的重现性； 装置或雾化过程对药物质量的影响。 前三个问题可用适当方法来分析粒径分布、装置内及连接粒径测定仪的管道中的药物沉积量。有多种测定粒径分布的方法，包括激光衍射法等。但多层冲程和冲击器法也是评估雾粒粒径分布及装置性能的可靠方法。,3、干粉吸入装置的类型,吸入装置设计的原则是，增加湍流的产生，即在较低的压差可产生较高的湍流流速。目前设计的干粉吸入器可以分为两大类：即多剂量装置和单剂量装置。 多剂量装置是将多个剂量的药物粉末分别装入可计量的装置内，单剂量装置则是将药物粉末按预定的剂量分别贮存在单个装置中。 这两类装置均可分为患者驱动装置（被动装置）和动力系统（主动装置）。,被动装置只需病人的自主呼吸产生分散作用，释药与病人吸气协同较好，但个体差异较大； 主动装置利用装置动力分散粉末，如机械弹簧或电能等，减少剂量对病人呼吸的依赖但装置复杂，成本较高。如果能够开发出在环境湿度下稳定的制剂，则允许应用普通胶囊或其他较简单的包装系统。 另一个问题是微生物的污染繁殖。美国药典及欧洲药典都规定了吸入粉末的微生物限度，但不要求灭菌。FDA要求这类制剂的菌落数不得超过10个/g。,四、赋形剂的选择,1、对粒径的要求 粉雾剂处方的主要目标是 （1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于填充、分装和分散，需要制备较大的粒子； （2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过口咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备气流动力学直径在1-6m之间的细粒子。,所以需要在考虑处方及工艺时达到以上相互矛盾的目标。 一种方案是将活性药物的微粉粒子与赋形剂载体大粒子混合。这种方法能制备出容易流动和分装的粉末，在施加适当剪切力时（吸气气流）药物即分离成为合格的可吸入粉末，而系统中所用的载体大粒子，通常直径为30-100m，则大部分沉降在口、咽部，只有少量到达肺部。,另一种技术是，将药物微粉颗粒化并使之成为松散的团块，它流动性好，易于填充及分装，当施以空气剪切力时即可破碎成为可吸入的粉雾。目前较新的方法是制备粒径大但绝对密度低的颗粒。这种颗粒大小可以满足粉末流动及分装的要求，但是由于绝对密度低，在被气流分散时表现出具有适宜的较小的气流动力学直径。,2、稳定性要求,除了对吸入粉末处方的整体要求之外，还应对蛋白质进行固态稳定化处理。通常由于要求稳定的蛋白质是无定形的固体，但是无定形粉末又具有热力学结晶倾向，成颗粒化过程中使用的少量溶剂也可促进结晶从而使粉末聚集， 结晶还可以引起粉末在流动性和分散性等物理性质的恶化。因此，如果仅考虑稳定性，可以应用具有最高玻璃态转化温度的粉末或是制备只含少量稳定剂、主要组分为蛋白质的粉末，蛋白质含量高可以阻止结晶。,3、毒理学要求,另外须对赋形剂的物理及毒理进行评估。只有很少的赋形剂已为FDA列入可以安全用于肺部的GRAS状态（Generally Regarded As Safe），但还可能要求进行毒理研究。此外，必需考虑pH对溶液重组的影响以及粉末在呼吸道壁上溶解时引发的渗透张力的变化。例如大量氯化钠、乳糖或甘露醇进入哮喘病人呼吸道后可以引起支气管收缩反应。,4、生产问题,药物粉末的的制备有两种基本方法，即冻干后微粉化或喷雾干燥。尽管蛋白质冻干是一种成熟的工艺，而微粉化却问题较多，传统的气流粉碎因粉碎时粒子之间碰撞而局部发热，可能引起金属污染及稳定性。采用水溶液喷雾干燥是一种较成功的方法，多用于制备蛋白质干燥粉末。,五、粉体学性质,1、表面特性 DPI系统中的表面特性是指药物与药物粒子间的相互作用及内聚；药物粒子表面与载体粒子表面的相互作用：药物粒子表面与给药装置的相互作用（粘附）；以及使用时的粒子间的分离现象。评价粉体表面性质的方法有，接触角法；反向色谱法等。其中接触角法为传统的表面能评价方法，但对于粉雾剂的评价不很合适。目前应用较多的是反向色谱法复合接触角法。 2、流动性 常采用休止角和流速来表示粒子的流动性。如前所述，改善粉末流动性的方法是制备较大粒径的粒子。以不同类型和粒子大小的乳糖为载体与药物物理混合，以重结晶乳糖为载体的流动性较一般乳糖好。,3、堆密度 堆密度是药物粉末在自然堆积下单位容积粉粒的质量，其值越小说明粉体松散，容易在气流作用下重新分散成粉雾。 4、电性 粒子间的摩擦可能产生静电而使粉末聚集，加入适量表面活性剂、适当提高环境温度或采用不同性质的粉末等以消除静电的影响。以好粒子（FPF）对乳糖粒子进行静电荷修饰可以减少其电荷量。,5、吸湿性 湿度增加影响粒子大小、结晶形态、使粒子聚集、分散性变差，稳定性下降。吸湿性是影响DPI性质的重要因素。 6、溶解性 指药物或载体在肺泡表面活性剂粘液层中的溶解性能，药物粒子必须迅速溶解，然后转运到肺泡上皮细胞，如果粒子溶解性不好或者较长时间不能溶解，将在肺部沉积，引起局部剌激等安全性问题。,六、干粉吸入剂的评价,1、气流阻力的影响 对于主动吸入的DPI装置，患者的呼吸气流曲线受吸入装置的气流阻力的影响，调节装置的气流阻力可以提高沉积效率。 2、体内外沉积试验 体外沉积试验一般用模拟人工呼吸道和人工肺的二级碰撞取样器或双级碰撞仪，考察粉末在呼吸道各部位的沉积率。体内肺部沉积试验一般采用放射性同位素标记法，通常选用99mTc， （1）雾化特性及排空率测定 将填充有药粉的吸入装置与雾化瓶相接，在真空条件下（60L/min）打开相连的阀门，每次1-2秒钟，观察雾化情况，测定收集瓶底沉积药物量及吸入器残余药量，计算排空率。 （2）有效部位沉积量 按中国药典测定方法进行。收集并测定一级沉积瓶和二级沉积瓶中药量。,3、体内外方法比较,同位素标记法和药动学方法影响因素较少，灵敏度高，但前者并不直接反映吸收的药量，所以需要后者作为补充。药效学方法是直接的方法，但不可控制因素多，灵敏度低，体内测定是保证吸入药物生物等效的前提，最好选择同位素标记法或药动学方法与药效学方法结合，除非证明同位素法及药动学方法的结果与药效学结果一致。,七、胰岛素肺部吸入给药研究概况,1、Inhale的吸入胰岛素Exubera Inhaled 与pfizer和Avantis合作，在1997年进入临床，1998年9月21日公开了其II期临床取得很好的治疗效果。2003年6月宣称III期临床取得满意结果。Bespak公司新近完成了Exubera 释药器具的工业化生产。人们广泛认为此产品可成为首个获准上市的非注射胰岛素制剂 ;迄今，在全世界临床研究中2000多人使用了Exubera，其中一些人使用长达5年。III期临床研究显示，Exubera降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美，优于口服。,2 AERx胰岛素糖尿病治疗系统 Aradigm公司拥有多项涉及肺部释药技术的美国专利，覆盖在吸入启动系统中控制胰岛素释出的方法（US 5,392,768），涉及自标准定量气雾剂罐内最佳化释药的SmartMist哮喘治疗系统(US 5,394,866)，涉及自微剂量指示器MDI气雾剂罐内最佳化释药的方法(US 5,392,768)和AERxx肺部胰岛素释放系统“控制呼吸”技术(US 5,672,581)。 AERx胰岛素糖尿病治疗系统将人胰岛素液体气雾剂释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾剂细液滴（平均气动力学直径约为23m）,自数以百计激光打的孔经一喷嘴喷出。吸入的胰岛素起效非常快。 Aradigm公司的合作伙伴诺Novo Nordisk公司正在奥地利和新西兰对300例I型和II型糖尿病患者进行24月多中心III期临床，将其与采用NovoRapid 一日3次皮下注射胰岛素相比较。,3. AIR肺部释药系统