课件：一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考焦智民.ppt

一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考 Anti-EGFR or anti-VEGF in first-line RAS wild-type metastastic CRC patients: Can we define an “optimal“ treatment strategy?,安阳肿瘤医院内科 焦智民,主要内容,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS 总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较 影响mCRC靶向药物选择的其他因素,不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长,初始可切除,手术,治愈/DFS,初始不可切除,总生存 /QoL,化疗 靶向,化疗 靶向,复发,不可切除,潜在可切,Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042. Zakaria S et al. Ann Surg 2007; 246:183,mCRC的治疗进展,1980,1985,1990,1995,2000,2005,治疗理念,西妥昔单抗,帕尼单抗,靶向治疗,5-FU = 5-氟尿嘧啶,VEGF,VEGF,VEGFR 2,Vascular Endothelial Cell Plasma Membrane,PI3K,Raf,MEK,Erk,p38MAPK,Akt/PKB,血管渗透性,内皮细胞存活,内皮细胞移行,内皮细胞增殖,Bevacizumab VEGF trap,Thalidomide,AE-941,Sorafinib,sunitinib PTK787 AED2171 Sorafinib,Rini J Clin Oncol.2005,23:1028-1043.,VEGF信号传导系统与靶向药物的作用机制,转移性结直肠癌靶向药物的发展,索拉非尼，作用于多靶点TKI, 2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。,贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌,舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止,帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC. 2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者,GDC-0449、 Perifosine(KRX-0401)、 PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中,2010,2000,2005,2011,RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalanib), VEGFR TKI，mCRCIII期研究结果均阴性,吉非替尼、厄洛替尼，EGFR TKI在结直肠癌的疗效不确切，毒性反应大。停留在II研究。2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异,西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者,Aflibercept，VEGF可溶性受体，2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS,*KRAS野生型肿瘤; NOTE: 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究. 5-FU, 5-氟尿嘧啶; FOLFIRI, 5-FU + LV + 伊立替康; FOLFOX, 5-FU + LV + 奥沙利铂; IFL, 伊立替康/推注 5-FU/LV; LV, 亚叶酸; XELOX, 卡培他滨 + 奥沙利铂. 1. Saltz. 2000; 2. Douillard. 2000; 3. Goldberg. 2004; 4. Hurwitz. 2004; 5. Saltz. 2008; 6. Falcone. 2007; 7. Bokemeyer. 2011; 8. Van Cutsem. 2011; 9. Douillard. 2011; 10. Passardi. 2013; 11. Heinemann. 2013; 12. Venook. 2014; 13. Falcone. 2013;,靶向治疗组,化疗组,主要内容,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS 总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较 影响mCRC靶向药物选择的其他因素,贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益,1. Giantonio, et al. JCO 2007; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 3. Masi, et al. ESMO 2012; 4. Koopman, et al. ASCO 2013 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 6. Saltz, et al. JCO 2008; 7. Guan, et al. Chin J Cancer 2011 8. Tebutt, et al. JCO 2010; 9. Cunningham, et al. Lancet Oncol 2013; 10. Karapetis, et al. NEJM 2008 11. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 12. Heinemann, et al. ASCO 2013; 13. Amado, et al. JCO 2008 14. Peeters, et al. JCO 2010; 15. Douillard, et al. NEJM 2013; 16. Van Cutsem, et al. JCO 2012; 17. Grothey, et al. Lancet 2012,贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 阿柏西普 瑞戈非尼,3,1,1,10,8,6,4,2,0,VELOUR16,CORRECT17,FIRE-312 CRYSTAL11 CO.1710,PRIME15 Study 18114 Study 40813,*进展后; 或后线治疗,9,AVEX9 AGITG MAX8 ARTIST7 NO169666 AVF2107g5 CAIRO34* BEBYP3* ML18147 (TML)2* E32001,3,AVF2107g研究显示： 安维汀+IFL一线治疗mCRC显著延长OS和PFS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,0 10 20 30,时间（月）,10.6,6.2,中位PFS 延长4.4个月,HR=0.54 p0.001,无进展生存率,总生存率,15.6,20.3,0 6 12 18 24 30,时间（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,HR=0.66 p0.001,中位OS 延长4.7个月,安慰剂+ IFL (n=64）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,PFS,OS,NO16966研究显示: 安维汀一线治疗显著延长PFS,持续用药至肿瘤进展人群的无进展生存率,Saltz, et al. JCO 2008,ARTIST研究显示: 安维汀一线治疗中国mCRC患者显著延长OS和PFS,Guan, et al. WCGC 2010,0 6 12 18 24,时间（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS,中位OS延长5.3个月,13.4,18.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,时间（月）,HR=0.62 P=0.014,PFS,HR=0.44 P=0.001,中位PFS延长4.1个月,0 6 12 18 24,安维汀 + mlFL（n=139） mlFL（n=64）,4.2,8.3,PFS,OS,贝伐珠单抗汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长OS/PFS,Oncologist. 2013;18(9):1004-12,安维汀二线治疗mCRC：E3200研究 安维汀联合化疗显著延长总生存和无进展生存,Giantonio, et al. JCO 2007,患者的生存比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,A vs B: HR=0.75 p=0.0011,12.9,10.8,无疾病进展的患者比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26,A vs B: HR=0.61 p0.0001,7.3,4.7,OS,PFS,时间（月),时间（月),E3200研究:安维汀联合化疗显著提高缓解率,Giantonio, et al. JCO 2007,奥沙利铂为基础的方案,10项III期临床研究证实：一线贝伐珠单抗联合各种化疗方案，均显示一致的生存获益,+ = 与化疗比显示显著统计学差异 = 与化疗比未显示统计学差异 *Preliminary data,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 10. Falcone, et al. ASCO 2013,XELOX,XELOX,Oxaliplatin- based CT,FOLFIRI,Irinotecan- based CT,XELOX/ FOLFOX4,IFL,FOLFIRI,mFOLFOX6,PACCE (n=410)3,CAIRO-2 (n=378)2,PACCE (n=115)3,AVIRI (phase IV) (n=209)7,NO16966 (n=699)1,MACRO (n=239)4,伊立替康为基础的方案,HORIZON III (n=713)5,AVF2107g (n=402)6,TRIBE (n=256)10,OS,PFS,20.3,24.5,20.5,22.2,21.3 vs 19.9,23.2,21.3,20.3 vs 15.6,28.0,10.7,11.4,11.7,11.1,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,10.6 vs 6.2,11.2,+,+,+,25.8*,9.7,31.8,12.1,BICC-C (n=57)8,9,三药方案,FOLFIRI,FOLFOXIRI,TRIBE (n=252)10,Bevacizumab +,30,25,20,15,10,5,0,Median OS/PFS (months),10.7,28.9,WJOG (n=395,WJOG (n=395,31.0*,12,12.1,FOLFIRI,4项观察性研究再次证实，一线贝伐珠单抗联合化疗在mCRC治疗中显示一致的生存获益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. Oncologist 2012,First-BEAT (n=552)3,BRiTE (n=1,093)2,German registry (n=1,075)1,BRiTE (n=279)2,German registry (n=312)1,ARIES (n=968)4,BRiTE (n=94)2,First-BEAT (n=346)3,First-BEAT (n=503)3,27.0,24.4,23.6,25.9,23.0,25.8,23.7,22.9,23.7,25.5,10.5,11.0,11.3,10.8,10.4,10.8,11.6,10.2,9.8,10.3,ARIES (n=243)4,OS,PFS,Median OS/PFS (months),30,25,20,15,10,5,0,Bevacizumab +,FOLFOX,FOLFOX,FOLFOX,FOLFIRI,Irinotecan- based CT,Oxaliplatin- based CT,XELOX,FOLFIRI,XELOX,FOLFIRI,伊立替康为基础的方案,奥沙利铂为基础的方案,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,5.5,HR=0.41 (95% CI: 0.240.71) p=0.0008,9.3,KRAS 突变型 (n=78, 34/44),IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂,无进展生存比例,时间（月）,对于KRAS突变的mCRC患者， 安维汀能明确延长OS和PFS,使患者获益,0 5 10 15 20 25,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,AVF2107g研究: KRAS野生型患者的PFS/OS,1.0,总生存比例,KRAS 野生型 p=0.006,KRAS 突变型 p=0.8,60,37,43,41,缓解率 (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂,Hurwitz et al. oncologist 2009,AVF2107g研究: 不同KRAS状态的缓解率,在一线治疗中，KRAS野生型患者使用贝伐单抗的ORR为60%，与西妥昔单抗的59%接近,安维汀均能提高缓解率，其中野生型缓解率提高尤为明显： 60% Vs. 37%，统计学差异显著,Van Cutsem et al, ASCO GI 2010,CRYSTAL:不同KRAS状态下的疗效,主要内容,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS 总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较 影响mCRC靶向药物选择的其他因素,CALGB80405研究是第一项在KRAS野生型mCRC初治患者中，以OS为主要研究终点、头对头比较“化疗+Cet”与“化疗+Bev”的多中心、开放、随机对照期临床研究，于2005年启动。 来自北美的400多家中心参与了研究。研究设计为优效性，其假说是在化疗+Cet或化疗+Bev的治疗模式中，其中一组的疗效优于另一组，总生存（OS）将从22个月（对照组）提高5.5个月，到达27.5个月（试验组），在90%检验效能下达到优效性P0.05的风险比（HR）为0.8；统计学H0假设是化疗+Cet组疗效等于化疗+Bev组。 研究共纳入1137例KRAS12/13密码子野生型mCRC初治患者，其中578例进入化疗+Cet组，559例进入化疗+Bev组。研究中，患者选用哪种化疗方案由临床医生决定，结果73%的患者接受FOLFOX方案，27%的患者接受FOLFIRI方案，但在Cet和Bev两组间是均衡的。其主要研究终点是OS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）及化疗与靶向药物之间的交互作用等。 mCRC靶向治疗的焦点，由于抗EGFR治疗有了KRAS、RAS基因筛选，排除了50%左右的无效人群，让治疗更具有目标性，反观抗VEGF治疗，迄今为止未发现一个有效的疗效预测标志物，无法界定有效或无效人群，因此，关注mCRC一线靶向治疗之争，不是单纯的两个产品、两条治疗路线之争，更重要的，是关注基于生物标志物群体富集的mCRC个体化治疗能否取得成功的关键。,ASCO 2014 TRILE CALGB/SWOG 80405 FIRE-3 PEAK,2014年ASCO报道,FOLFOX为化疗配伍时，Bev组 的OS为26.9个月，Cet组为30.1 个月，Cet组延长了3.2个月， HR=0.9，P=0.09（图）； FOLFIRI为化疗配伍时，Bev组 的OS为33.4个月，Cet组为28.9 个月，Bev组延长了4.5个月， HR=1.2，P=0.28； 目前的结果仅是针对KRAS12/13密码子野生型的患者，针对RAS的分析正在进行中，预计2014年欧洲肿瘤内科学会（ES MO）年会揭晓；而该研究的其他很多结果，包括ORR、转移瘤手术切除、后续治疗细节等情况均未公布，,2019/8/7,28,可编辑,贝伐珠单抗与抗EGFR药物一线治疗KRAS WT患者的H2H研究-ESMO2014,Anti-EGFR or anti-VEGF in first-line RAS wild-type metastastic CRC patients: Can we define an “optimal“ treatment strategy?,贝伐珠单抗与抗EGFR单抗近期疗效相似,1. Heinemann, et al. ASCO 2013; 2. Schwartzberg, et al. JCO 2014 ; 3 .Venook, et al. ASCO 2014,西妥昔单抗组,帕妥木单抗组,贝伐珠单抗组,CALGB 80405,主要终点: OS 次要终点 : ORR, PFS, TTF, DOR, 安全性 发起者: CALGB 协作组 研究者: Alan Venook (UCSF) , Charles D. Blanke (OHSU),PD,PD,73.4% FOLFOX 26.6% FOLFIRI,未经治疗的晚期或转移性结直肠癌患者(N=1137),贝伐珠单抗 + FOLFOX or FOLFIRI* q2w,西妥昔单抗 + FOLFOX or FOLFIRI* q2w,随机分组（KRAS WT ）,Cetuximab + Bevacizumab + FOLFOX or FOLFIRI* q2w,双靶向药联用组在研究进程中被中止,Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3,ESMO现任主席RolfA.Stahel,CALGB-804052 OS 结果,Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3,CALGB 80405 OS,CALGB 80405是目前唯一具有足够统计学效力解释两药OS差异的H2H研究,德国汉堡大学肿瘤中心的Carsten Bokemeyer,CALGB 80405 贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较,Tabernero J, Presented at 2014 ASCO.,FIRE 3：OS差异可能并非归功于一线治疗,Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.,OS,1.0,0.75,0.50,0.25,0,时间 (月),0 12 24 36 48 60 72,28.7,25.0,处危险患者 297 218 111 60 29 9 295 214 111 47 18 2,FIRE-3: 一线西妥昔单抗组 二线治疗持续时间有更长的趋势,Modest, et al. ASCO 2014. Abstract 3558,主要内容,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS 总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较 影响mCRC靶向药物选择的其他因素,1. ASCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO 2014 4. ASCO 2014 5. ESMO 2013 6.JCO 2014,各研究KRAS野生型患者RAS突变的比例,KRAS WT患者中，RAS突变约占1520%,0%,2.0%,3.8%,* KRAS-WT exon 2 subset,KRAS,NRAS,12 13,12 13,61,146,59 61,117 146,EXON 2,EXON 3,EXON 4,4.3%,4.9%,EXON 2,EXON 3,EXON 4,FIRE3,FIRE3,4%,67%,PRIME,46%,0%,PRIME,35%,3.3%,5.6%,CRYSTAL,2.8%,0.9%,CRYSTAL,3.5%,5.9%,9.3%,OPUS,5.1%,0.8%,OPUS,6.8%,4%,7.6%,PEAK,5.8%,0%,PEAK,5.4%,KRAS 外显子3、4突变比例占RAS突变的最大比例,1. ASCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO 2014 4. ASCO 2014 5. ESMO 2013 6.JCO 2014,RAS突变是抗EGFR单抗的负向疗效预测因子,1. Heinemann, et al. ESMO 2013 2.Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506 3.Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505 4.Douillard JY, et al. 2013 n engl j med 369;11,新RAS突变的患者接受抗EGFR单抗，将对PFS及OS带来负面影响,新RAS突变：KRAS 外显子2野生，而外显子3、4及NRAS外显子2、3、4突变,欧盟限制抗EGFR单抗适应症为全RAS野生型患者,EMA修改帕妥木单抗及西妥昔单抗的适应症，仅限于RAS野生型mCRC患者使用,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/ human/000741/WC500144827.pdf,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_libr