课件：五消化系统药物.ppt

Medicinal Chemistry,1,第五章 消化系统药物 Digestive System Agents,Medicinal Chemistry,2,学习目的与要求,通过本章的学习，领会抗溃疡药、止吐药、促动力药物的发展和结构类型，掌握典型药物的化学结构、理化性质、作用机制、用途及其中一些药物的代谢、合成方法。 1、领会抗溃疡药、止吐药、促动力药物的发展和结构类型。 2、掌握代表药物西咪替丁、奥美拉唑的化学合成方法。 3、掌握代表药物奥美拉唑的体内代谢。 4、熟练掌握代表药物西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼的化学结构、理化性质。 5、掌握H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、止吐药、促动力药物的结构特征、作用机制。,Medicinal Chemistry,3,人体消化系统,Medicinal Chemistry,4,消化系统药物分类,抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药,胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药,Medicinal Chemistry,5,教材内容,第一节 抗溃疡药 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 第二节 止吐药 第三节 促动力药 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物,Medicinal Chemistry,6,第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents,消化性溃疡 常见和多发的疾病 在一般人口中，约有10在其一生中患过,Medicinal Chemistry,7,对抗溃疡药的要求,1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热等） 2、治愈率高 3、防止复发和并发症 4、免除副反应 5、价廉易得,Medicinal Chemistry,8,胃酸分泌示意,S,Medicinal Chemistry,9,粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制,防御因子,盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤,胃溃疡的成因图,攻击因子,Medicinal Chemistry,10,消化性溃疡发病机制、致溃疡因素和抗溃疡因素的不平衡,攻击因子 胃酸过多 胃蛋白酶 幽门螺旋杆菌 遗传因素 吸烟、药物,防御因子 粘液分泌 碳酸氢盐缓冲 上皮细胞再生 局部血液循环 前列腺素,Medicinal Chemistry,11,各类抗溃疡药物,抑制进攻因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌的药 抗微生物药物曾经认为胃内无菌，1982，幽门寄生的螺杆菌，大多数慢性十二指肠及胃溃疡疾病 加强保护因子的药物 粘膜保护药,Medicinal Chemistry,12,电镜下杆状、球型幽门螺杆菌,Medicinal Chemistry,13,2005诺奖-马歇尔和沃伦,Medicinal Chemistry,14,幽门螺杆菌感染导致的疾病,由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。 “在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”,Medicinal Chemistry,15,一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist,主要学习内容 西咪替丁 雷尼替丁,Medicinal Chemistry,16,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱 Tagament 泰胃美,2,4,1,N-氰基-N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基硫代乙基胍 N-Cyano-N-methyl-N”-2-(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)-methylthio-ethylguanidine,1,5,Medicinal Chemistry,17,发现,20世纪40年代，内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,Medicinal Chemistry,18,抗组胺药物,20世纪40年代出现 可有效地减弱组胺的许多反应 不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,苯海拉明 Diphenhydramine,Medicinal Chemistry,19,H1和H2受体,假设：存在组胺受体的两个亚型 在胃壁细胞存在的H2受体有关胃酸分泌的组胺受体,Medicinal Chemistry,20,开始研究H2受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡,Medicinal Chemistry,21,先导化合物,因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用 从组胺的结构改造开始,不变部分,改变部分,假想的H2受体拮抗剂,Medicinal Chemistry,23,发现微弱的拮抗剂,四年，合成200多个衍生物 发现N-胍基组胺有抗H2受体作用 证实了原来的设想,N-胍基组胺,Medicinal Chemistry,24,第一个H2受体拮抗剂,咪丁硫脲 Burimamide 侧链增长为四个碳原子，链端换为碱性较弱的硫脲 拮抗作用增加100倍，且选择性好 不能口服,Medicinal Chemistry,25,动态构效分析方法,与组胺比较,Medicinal Chemistry,26,甲硫咪脲,咪唑环的5位接上供电子的甲基 侧链插入电负性较大的硫原子 生理pH下，甲硫咪脲的1,4-异构体占优势 临床被枪毙-肾损伤和粒细胞缺乏症，试验终止,Medicinal Chemistry,27,结构改造,QSAR研究链端脒基的取代基 得到西咪替丁,Medicinal Chemistry,28,理化性质,白色或类白色结晶性粉末，味微苦涩； mp140146 在水中微溶，乙醇中溶解，在乙醚中不溶,Medicinal Chemistry,29,碱性,pKa1(HB)4.3, pKa2(HB+)8.4 在稀矿酸中溶解，稀NaOH中极微溶 饱和水溶液呈弱碱性,Medicinal Chemistry,30,水解,对湿、热稳定 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，加热则进一步水解成胍,Medicinal Chemistry,31,鉴别反应,与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别,Medicinal Chemistry,32,鉴别反应,经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。这是含硫化合物的通用鉴别反应，需要空白对照 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸,Medicinal Chemistry,33,体内代谢,具有较大的极性，脂水分配系数小。在酸性条件下，主要以质子化形式存在 口服生物利用度为静脉注射量的70 口服吸收良好，服用药物的大部分以原型随尿排出，服药后12小时排除4050。主要的代谢产物为硫氧化物，也有少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基的产物。,Medicinal Chemistry,34,临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡的复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能,Medicinal Chemistry,35,与其它药物的相互作用,P450的抑制剂 延缓某些药物的消除（如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠）,Medicinal Chemistry,36,副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,Medicinal Chemistry,37,药物合成,Medicinal Chemistry,38,呋喃类,第二代 一度以为，咪唑环是受体识别的必要结构，因此对侧链进行结构改造，但并没发现比Cimetidine更优秀的药物 用呋喃环代替咪唑环于1983年找到了第二个H2受体拮抗剂，雷尼替丁(Ranitidine) 活性为第一代的5-8倍,Medicinal Chemistry,39,用呋喃环代替咪唑环,N-甲基-N-2-5-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐,Medicinal Chemistry,40,噻唑类,第三代药物 法莫替丁（Famotidine）具有噻唑母核。1986年由日本山之内上市，现已在众多国家上市生产 作用强度为Cimitidine 的30-100倍。可能是噻唑环上形成了新的胍所致 尼扎替丁（Nizatidine） 1988年,Medicinal Chemistry,41,法莫替丁：噻唑环上形成了新的胍,尼扎替丁：90%的口服生物利用度,Medicinal Chemistry,42,构效关系SAR,结构由三部分构成，即碱性芳杂环，易曲绕的中间连结链和平面结构的基团（脒脲基团） a. 需要一个与组胺受体相结合的碱性芳杂环或具有碱性取代基的芳环 b. 存在一个脒脲基团，该基团在生理pH下可以部分电离。有报道说该基团的碱性不可太强 c. 碱性芳杂环与脒脲基团通过易曲绕的四原子连结链连结，且以含硫原子链为佳,Medicinal Chemistry,43,H2受体拮抗剂的构效关系,Medicinal Chemistry,44,哌啶甲苯类 （罗沙替丁，Roxatidine），胍基噻唑类（唑替丁，Zaltidine）结构特殊,Medicinal Chemistry,45,二、质子泵抑制剂 Proton Pump Inhibitors,质子泵（H+/K+-ATP酶）：分布于胃壁细胞表层，具有排除质子，氯离子，重吸收钾离子的作用，使胃酸分泌增强。这种作用不断循环，类似一个泵，故此称呼 因为这是催化胃酸的最后一步，对各种作用于第一步的刺激引起的胃酸分泌均可抑制 质子泵又只存在胃壁细胞，作用专一，副作用小,Medicinal Chemistry,46,胃酸分泌示意,S,Medicinal Chemistry,47,质子泵抑制剂的作用特点,1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高，副作用较小,S,Medicinal Chemistry,48,奥美拉唑Omprazole,(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl-1H-benzimidazole 又名：洛塞克，奥克,2,5,Medicinal Chemistry,49,奥美拉唑的结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,Medicinal Chemistry,50,亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性,Medicinal Chemistry,51,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，药用外消旋体,Medicinal Chemistry,52,理化性质,白色或类白色结晶，mp.156。易溶于二甲基甲酰胺(DMF)，溶于甲醇，难溶于水。 具弱碱性和弱酸性 水溶液不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存 制剂一般为有肠溶衣的胶囊,2019/8/7,53,可编辑,Medicinal Chemistry,54,作用过程,质子化，螺环中间体，次磺酸，次磺酰胺（活性代谢物），与H+/K+-ATP酶结合，形成二硫键，产生抑制作用,Medicinal Chemistry,55,奥美拉唑循环（Omeprazole cycle）,奥美拉唑是非竞争性酶抑制剂，它与H+K+-ATP酶发生共价结合。奥美拉唑对酸不稳定。体内胃壁细胞是仅有的具有低pH值酸性环境的特殊细胞。奥美拉唑进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔重排（Smiles Rearregement），转化为螺环中间体（I），进一步形成次磺酸（II）或次磺酰胺（III）。然后与H+K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的“药物酶复合物”。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌。该复合物在pH 6时为稳定的状态，可被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巯基的内源性活性物质还原而成为巯基化合物和硫醚化合物，硫醚化合物在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。奥美拉唑的体内作用过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazole cycle），其中奥美拉唑经过结构转化再与H+K+-ATP酶结合，起到前药的作用，故又称为“前药循环 ”,Medicinal Chemistry,56,Medicinal Chemistry,57,体内代谢,Omeprazole口服后在十二指肠吸收，可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而其作用持久 Omeprazole的代谢较复杂，代谢产物多： 在其苯并咪唑环6位上羟基化后，进一步葡萄糖醛酸化的产物 两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物 吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物 在肝脏代谢后，很快通过肾脏排出,Medicinal Chemistry,58,药物合成,Medicinal Chemistry,59,结构改造,苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基是必不可少的三个部分 根据这个思想进行结构改造，注意力集中在两个环系的不同取代基。相继还有兰索拉唑，泮托拉唑等问世,Medicinal Chemistry,60,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,Medicinal Chemistry,61,其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,潘妥拉唑,Medicinal Chemistry,62,质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价键的结合,Medicinal Chemistry,63,研究中的可逆的质子泵抑制剂,Medicinal Chemistry,64,Medicinal Chemistry,65,第二节 止吐药 Antiemtic,止吐药大致可分为： 5-HT3拮抗剂 抗乙酰胆碱受体止吐药 抗H1组胺受体止吐药,Medicinal Chemistry,66,呕吐,人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,Medicinal Chemistry,67,5-HT3受体拮抗剂,影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射 其它止吐药,组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 在体内的分布广泛 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途 氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习 甲氧普胺、多潘立酮 在促动力药中介绍,Medicinal Chemistry,68,其它止吐药,组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 在体内的分布广泛 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途 氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习 甲氧普胺、多潘立酮 在促动力药中介绍,Medicinal Chemistry,69,一、5-HT3拮抗剂,昂丹司琼 Ondansetron,1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-4H-咔唑-4-酮 1,2,3,9-tertrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl-4-carbazol-4H-one 奥丹西隆，枢复宁,Medicinal Chemistry,70,光学活性,咔唑环上的3位碳具有手性 （R）体的活性较大 使用外消旋体 现光学活性的（R）体正在作为新药申报,*,Medicinal Chemistry,71,特点,高效，剂量小（Metoclopramide有效剂量的1） 高选择性 毒副作用极小,Medicinal Chemistry,72,体内过程,Ondansetron可静注或口服，口服生物利用度为60% 口服后吸收迅速，分布广泛，t1/23.5h 90%以上在肝内代谢，尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量羟基化和去甲基代谢物,Medicinal Chemistry,73,临床应用,对抗癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐 手术后呕吐,Medicinal Chemistry,74,药物合成,Medicinal Chemistry,75,其它类似药物,格拉司琼(Granisetron) 托烷司琼(Tropisetron),去甲可卡因,Medicinal Chemistry,76,第三节 促动力药,促使胃肠内容物向前移动，治疗胃肠动力障碍疾病 分类： 1.多巴胺D2受体拮抗剂-甲氧氯普胺（Metoclopramide） 2.外周性多巴胺D2受体拮抗剂-多潘立酮(Domperidone) 3.通过乙酰胆碱起作用的西沙必利(Cisapride) 4.抗生素类的红霉素,Medicinal Chemistry,77,一、西沙必利Cisapride,()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-(4-氟苯氧基)丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺水合物 又名普瑞博思,Medicinal Chemistry,78,理化性质：,白色或类白色结晶性粉末，无臭 易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺，溶于二氯甲烷，难溶于乙醇和乙酸乙酯，几乎不溶于水 mp140 有同质多晶现象,Medicinal Chemistry,79,体内代谢：,口服后，在胃肠道被迅速吸收，在肝脏里发生首过效应。主要的代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应，得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。,Medicinal Chemistry,80,去烃基西沙必利,烃基西沙必利,Medicinal Chemistry,81,副作用,Cisapride经细胞色素P450中的3A4进行氧化代谢，如与其它CYP3A4抑制剂合用，会抑制Cisapride的代谢， 使其血浆水平显著升高，发生QT期延长等严重心脏不良反应。,美国和英国取消了该药的上市许可，待进一步研究后重新审查 我国限制在医院使用,Medicinal Chemistry,82,二、甲氧氯普胺Metoclopramide,N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 又名胃复安，灭吐灵,Medicinal Chemistry,83,理化性质：,本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦 mp.14715l 在氯仿中溶解，乙醇、丙 酮中微溶，水中几不溶，溶于酸性溶液 本品含叔胺和芳伯胺结构，具有碱性，其盐酸盐溶于水，mp183,Medicinal Chemistry,84,化学性质,与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失 因含芳伯氨基，可发生重氮化反应，用于鉴定；可用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量,Medicinal Chemistry,85,三、多潘立酮,Domperidone 又名吗丁啉,Medicinal Chemistry,86,第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,肝脏病变 病毒、细菌、原虫等病原体感染 因毒素、化学药物的损害 遗传基因缺陷所致的代谢障碍 自身免疫抗体反应异常 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变,Medicinal Chemistry,87,病毒性肝炎,中国是肝炎病毒感染大国，约10% 发病率高、危害最大 治疗药物研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 干扰素约30%有效，其它为保肝作用 临床使用肝脏辅助药物为对症治疗，有维生素、肝脏代谢所需的物质,Medicinal Chemistry,88,一、肝病辅助治疗药,联苯双酯 Bifendate,4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯,Medicinal Chemistry,89,理化性质：,白色结晶性粉末，无臭无味 氯仿中易溶，乙醇或水中几乎不溶 有两种晶型，低熔点为方片状晶体，高熔点为棱柱状晶体，测定时可见到部分转晶现象。在测定时需预热到130再放入熔点管， mp.180183(两种晶型的药理作用相同)。,Medicinal Chemistry,90,发现,用现代药学方法，研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物（刘耕陶院士） 五味子，中药常用的滋补强壮的药物 70年代发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用 能改善患者的症状,Medicinal Chemistry,91,五仁醇,水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，其他部分均无效 五味子仁的乙醇提取物制成“五仁醇”片剂上市 用于治疗慢性肝炎 有降SGPT作用,Medicinal Chemistry,92,寻找有效成分,从其乙醇提取物中得到七个单体 其中五种有对CCl4所致小鼠的高SGPT有降低作用，乙素含量高， 先导化合物的发现 发现丙素，活性好，含量低，0.08% 全合成 80年代初在中国上市使用，,Medicinal Chemistry,93,鉴别,异羟肟酸铁盐试验，显暗紫色 联苯的特征UV吸收：2781nm，定性和定量分析,Medicinal Chemistry,94,体内代谢：,本品的片剂口服不易吸收，生物利用度约20% 体内代谢时先在一个甲氧基上脱甲基，随即与葡萄糖醛酸结合，主要从尿中排泄。,Medicinal Chemistry,95,代谢途径如下：,Medicinal Chemistry,96,药物合成：,本品以联苯为基本骨架，具有对称的化学结构。 合成路线较为简单，从没食子酸甲酯出发。,Medicinal Chemistry