课件：肿瘤血管靶向治疗.pptVIP

肿瘤血管靶向治疗,2,目录,一、概述 二、肿瘤血管 三、血管生长因子 四、靶向药物设计,3,什么是肿瘤？,肿瘤是人体细胞组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。,4,肿瘤靶向分类,随着社会和科技的发展，肿瘤治疗观念正在发生根本性的改变。根据靶向部位的不同，可以将肿瘤靶向治疗分为两大类。 肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原和受体作为靶点; 肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生血管内皮细胞表面的特异性抗原和/或受体起作用 。,5,血管靶向优势,1、对任何肿瘤，都有效。 2、药物剂量小、药效高 3、没有抗药性 4、保护、激活免疫 5、作用具有放大效应。,6,目录,一、概述 二、肿瘤血管 三、血管生长因子 四、靶向药物设计,7,血管生理,血管是人体的一个重要器官，体内血管的面积总和约900，在维持人体完整性和各种途径中发挥重要作用。 在正常循环系统的每条血管中，内皮细胞都是以单层细胞的形式存在。,8,血管生理,血管结构为多层复合，中空的管道 血管壁 -内层-内皮细胞、基质膜 -中层-弹性纤维、胶原纤维、平滑肌 -外层-松弛的结缔组织,9,血管与血管内皮细胞,实体瘤的生长可分为几个不同的阶段，经过无数遗传改变后，细胞出现增生或发育不良的情况，形成原位肿瘤。,但只有在所谓的“血管生成开关” 阶段后，肿瘤体积才会显著增大，直径可达数毫米。肿瘤组织可以通过新生血管源源不断地获得营养物质，并可能进一步发生肿瘤转移。,10,肿瘤血管的特性,肿瘤血管可作为肿瘤导向治疗的靶标是由于肿瘤血管不同于正常血管，前者处于不断增殖状态。 正常血管内皮细胞更新周期需要120天左右，而肿瘤内皮细胞则少于7天。,11,肿瘤血管的特性,在结构方面，肿瘤血管管腔膨胀或呈囊状，血管内皮细胞稀少，基底膜不完整，缺乏外周细胞和血管平滑肌，血管透过性高。 正常组织血管内皮细胞的细胞间隙一般为67 nm，而肿瘤微血管内皮细胞间隙达5070 nm。,12,肿瘤血管的特性,在功能方面，肿瘤血管不具备完整的微循环功能，血管生成后不再分化，不具备收缩功能，不受神经及体液调节。,13,肿瘤血管的特性,肿瘤的内皮细胞为多层，血管有大量的桥和间隙，还存在细胞内和跨细胞的孔 ，结果是血管通透性相对失控，血管持续处于重建状态。,14,肿瘤血管的特性,还有研究发现，肿瘤的血管壁往往是由内皮细胞和肿瘤细胞共同组成的，或干脆就是肿瘤细胞围成一个中空的形态而模拟成血管，这可能是导致某些抗新生血管形成药物治疗失败的原因之一1 。,15,正常血管与肿瘤血管 的区别,16,肿瘤血管的生成,肿瘤血管的生成包括3个环节： 肿瘤细胞产生一些血管生成因子; 血管生成因子刺激内皮细胞增生和迁移; 成熟的内皮细胞降解细胞外基质并促进生成因子继续移动。,17,肿瘤血管的生成,内皮细胞在增生之后都会经历间质降解、细胞迁移、增殖过程，最后形成成熟的新生血管。,18,肿瘤血管的生成,由上图可见，肿瘤进入“血管生成开关”后，覆盖在血管壁上的内皮细胞被活化，并向组织迁移，不断增殖，最终分化成为成熟的血管，为肿瘤细胞的生长提供源源不断的营养物质。,19,肿瘤血管的生成,以血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变微靶点来控制肿瘤的生长及转移，就是肿瘤血管抑制的一个重要途径： 阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用; 阻断内皮细胞表面整合素的作用等。,20,目录,一、概述 二、肿瘤血管 三、血管生长因子 四、靶向药物设计,2019/8/7,21,可编辑,22,生长因子在血管 生成中的作用,研究证明，有20余种不同来源的细胞因子参与了血管生成过程，血管内皮细胞生长因子VEGF和碱性成纤维细胞生长因子FGF是目前研究最为广泛的两种生长因子。,23,VEGF,VEGF主要由缺氧的肿瘤细胞、巨噬细胞和免疫系统中某些细胞产生，它通过促进内皮细胞产生一氧化氮，增加内皮细胞通透性引起血管舒张2 ，从而使血浆蛋白进入组织形成一个富含纤维蛋白的暂性网络。,24,VEGF,VEGF可诱导促进组织再生的各种蛋白酶和受体的表达，并可激活细胞增殖，防止内皮细胞凋亡。 VEGFR-1和VEGFR-2是两种VEGF特异性酪氨酸激酶受体，主要表达于血管内皮。 VEGF与VEGFR-2相互作用是诱发VEGF生物反应的必要条件。,25,FGF,FGF可以增加内皮细胞的流动性，诱导细胞增殖，提高蛋白酶的活性，调节整合素水平3。,26,整合素在血管 生成中的作用,整合素介导的细胞粘附作用对细胞生长有重要影响，如整合素可以通过RGD三肽调控内皮细胞与纤维蛋白原、胶质原、玻璃蛋白、层粘连蛋白、骨连接素的粘附。,27,目录,一、概述 二、肿瘤血管 三、血管生长因子 四、靶向药物设计,28,靶向药物设计,多数肿瘤靶向给药的目的是，将细胞毒素性分子输送到内皮细胞的胞内腔室。因此，作为靶向给药的载体分子必须具有三个特点： 一是对肿瘤内皮细胞具有高亲和力选择性结合; 二是可内化; 三是轭合体分子的胞内路径应有利于治疗药物分子向胞浆的转移。,29,生长因子受体靶向,30,生长因子受体靶向,肿瘤细胞过度分泌VEGF与肿瘤血管内皮过度表达VEGF受体是肿瘤血管生成和肿瘤转移的前提。因此阻断VEGF与受体的相互作用，即可抑制肿瘤内皮细胞生长和血管生成，从而阻止肿瘤的生长和转移。 已知VEGFR-1和VEGFR-2在肿瘤血管上过度表达，但在正常组织上的表达很少。,31,生长因子受体靶向,VEGF受体多存在于内皮细胞的外腔室面。当VEGF毒素结合物到达肿瘤组织，由于肿瘤组织血管的高渗漏性，结合物从血管中渗漏出来，并导向位于外腔室面的VEGF受体，这就为毒素分子选择性靶向肿瘤血管提供了机会。,32,靶向脂质体,文献 4 将具有亲水性长链聚乙二醇( PEG) 的长循环脂质体( SSL ) 包裹阿霉素, 并将其与VEGF 相联, 通过VEGF与表达血管内皮生长因子受体(VEGFR)的特异性结合,实现脂质体的定向投放。,33,靶向脂质体,体外对肿瘤血管内皮细胞的杀伤作用研究结果表明: 联有VEGF的阿霉素脂质体可与表达VEGFR的肿瘤血管内皮细胞特异结合,结合率可达非特异性脂质体的2倍。载药的VEGF 脂质体可特异性的杀伤肿瘤血管内皮细胞。,34,靶向脂质体,48 h细胞毒试验表明,联有VEGF的阿霉素脂质体对肿瘤血管内皮细胞的杀伤作用优于无VEGF的阿霉素脂质体( P 0.05) ,而对非靶细胞(人血管平滑肌细胞)的杀伤作用两者相当。,35,存在的问题及发展,人和动物的肿瘤存在一个很重要的区别，即血管通透性的差异：动物肿瘤血管比人肿瘤血管具有更高的通透性。所以迄今为止，这方面的研究还十分不成熟。,36,存在的问题及发展,目前约有20种抗血管生成药物正在进行试验，如马马司他、AG3340、neovastat、 TNP-470、thalidomide、CAI和VEGF抗体和血管抑素。这些药物是否能应用于肿瘤靶向给药系统还需进一步研究。,37,存在的问题及发展,由于肿瘤治疗的目的在于彻底消除肿瘤细胞，联合应用肿瘤血管靶向治疗和肿瘤细胞靶向化学或免疫治疗也会有较好的临床应用前景。,38,参考文献,1 王杰军，高勇，许青.肿瘤转移机制及诊疗进展. 上海：第二军医大学出版社，2002：108, 2 Ziche M, Morbidelli L, Choudhuri R, Zhang HT. J Chin Invest,1997,99:26252634 3Gleizes