课件：程能能药理学视角看特布他林与布地奈德雾化吸入治疗.ppt

特布他林与布地奈德雾化吸入治疗 药理学视角,复旦大学药学院 药理学系 主任 程能能 教授,提要,SABA的发展与治疗学价值 特布他林的药理学特点 影响ICS疗效的因素与布地奈德雾化治疗 小结,受体激动剂的发展历程,1.Mario Cazzola,et al. Am J Respir Crit Care Med.2013;187(7):690-696 2.Mario Cazzola,et al. Pharmacol Rev. 2012 Jul;64(3):450-504.,麻黄2 5000年前,肾上腺素引入临床治疗哮喘2,气道平滑肌张力受多种神经-体液-局部活性物质调节,/research/research-labs/equine-pulmonary-laboratory/respiratory-diseases/heaves/mechanism-of-action-of-bronchodilator-drugs,抗胆碱能药物如异丙托溴铵，阻断Ach与M3受体的结合，舒张支气管平滑肌,2受体激动剂如特布他林和沙丁胺醇，与2受体结合，舒张支气管平滑肌,对各种收缩介质的功能性拮抗: 受体激动剂的成功之道,激动剂功能性拮抗的特点,与收缩气道平滑肌的激动剂种类与剂量有关 对M激动剂的拮抗能力小于对其他激动剂 (Ca来源、R储备) 对不同哮喘患者的疗效差异与引起痉挛的介质不同有关 严重哮喘发作用时存在不同程度的抵抗 与用药时间顺序有关 翻转收缩 阻止收缩 (抑制收缩维持相起始相) 哮喘发作期疗效优于缓解期 有可逆的耐受性 受体磷酸化、内化、下调 停药1-2周可恢复,对气道平滑肌以外的作用,抑制肥大细胞脱颗粒（强于色甘酸钠2000倍) 抑制血管上皮细胞收缩，抑制血管裂隙形成，抗水肿 (口服) 对嗜酸性粒细胞无明显作用 哮喘时淋巴细胞上受体数量随疾病严重程度而降低 不降低气道高反应性 (有时反而轻度升高) 代谢：低血钾、高脂肪酸、高血糖 骨骼肌：激动慢收缩纤维2受体，引起肌震颤,2受体激动剂分类,速效,长效,短效,慢效,非诺特罗 吡布特罗 丙卡特罗 沙丁胺醇 特布他林,福莫特罗,班布特罗 沙美特罗,(GINA Workshop Report,2003),Rapid-acting 2agonist,(SABA),(LABA),在哮喘和COPD指南中 SABA(如，特布他林)都是急性期治疗首选,2014GINA指南对吸入性SABA的推荐： 在治疗中的地位：吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状（证据水平 A）1 2014GOLD指南对SABA的推荐： 在AECOPD：SABA 加（或不加）短效抗胆碱能药物是首选的支气管扩张剂（证据水平 C）2,1. GINA 2014 : 2.GOLD.2014,特布他林历程,1. FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 2./reviews/Terbutaline.html,沙丁胺醇,特布他林,特布他林的脂溶性、起效时间及维持时间,1. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00871 2. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001 3. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6 4。程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45,体外实验: 特布他林对2受体的作用,结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强,Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.,受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较,激动剂,等效浓度 （异丙肾上腺素=1）,起效时间 （Ot50min）,恢复时间 （Rt50min）,例数,特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久,1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229,在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效,特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1,结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。,特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2,FEV1变化（L),时间（分钟）,结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大,在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙丁胺醇,小时,30MIN,第1次吸入 单倍剂量,第2次吸入 单倍剂量,PEFR的改变（L/min),(n=12),(n=12),特布他林更显著改善哮喘患者清晨/夜间PEF,D. GIOULEKAS,et al. Respiratory Medicine . 1996; 90:205-209,结论：清晨特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善显著（P=0.016）， 夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善更为显著（P=0.008），可以减少夜间憋醒。,特布他林对慢性哮喘患者清晨/夜间PEF的改善比沙丁胺醇更好,一项开放随机自身交叉研究，选取慢性哮喘患者32例，分别吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇0.4mg,tid, 3周，计算清晨和夜间PEF平均值,(n=32),2受体激动剂与糖皮质激素的协同作用,糖皮质激素可增加2受体的表达，并避免2激动剂长期使用所致的2受体功能下调 2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用,Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191.,激素,激素受体,抗炎作用,支气管扩张作用,2-受体激动剂,2-受体,AECOPD治疗: SAL+BUD vs TER+BUD,90例COPD急性加重期患者，随机分为治疗组和对照组，每组均为45例。均予吸氧、抗感染、化痰止咳平喘等对照组加用布地奈德混悬液2.0ml次雾化吸人治疗，每天2次；治疗组加用布地奈德混悬液2.0ml次及沙丁胺醇溶液2.5mg雾化吸人治疗，每天2次。均为1周,1.唐淑金.西部医学.2012;24(1):28-29. 2. Guilan Xiong,et al. Cellular 5(4):287-291.,沙丁胺醇联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加43%1,治疗组治疗前后的FEV1（L/s）,(n=45),(n=45),43%,特布他林联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加66%2,治疗组治疗前后的FEV1（L/s）,(n=20),(n=20),P0.05,66%,40例AECOPD随机分成2组，传统治疗组（n=20）使用抗生素、多索茶碱、化痰药、止咳药。雾化吸入组（n=20）在传统治疗的基础上使用0.25mg的布地奈德和2mg的特布他林雾化吸入，bid，治疗共2周,特布他林与沙丁胺醇的心率不良反应比较,J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6,*P0.05,结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）,在一项随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱(250 mg)、特布他林(500 g)、沙丁胺醇(250 g)，观察FEV1、血压心率等指标。,常用SABA对1受体激动作用的比较,1.程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45 2 王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50.,1受体,2受体,1受体产生的心血管副作用1 特布他林：异丙肾上腺素1：100 沙丁胺醇：异丙肾上腺素=1：10,2受体激动剂心血管方面的副作用2： 沙丁胺醇羟异丙肾上腺素氯丙那林非诺特罗特布他林,2激动剂对肺换气的影响：分流样效应（shunt-like effct),特布他林与沙丁胺醇降低PaO2的不良反应比较,14例可逆性气道阻塞患者(n=14)（男性，平均年龄55.5岁）的随机自身比较研究，随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g，检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等,同一组内用药前后*P0.05 VE：每分呼气量（L） VD/VE ：生理死腔通气量比率 VE/VO2 ：氧通气当量,结果：特布他林用药前后PaO2无明显差异；沙丁胺醇用药前后PaO2有明显差异(P0.05) (沙丁胺醇的VD/VE、 VE/VO2明显升高，无效通气增加，加上2受体激动剂对通气/血流比的影响，导致血氧分压降低作用比特布他林更明显),Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.,用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较,(n=14),特布他林是哮喘急性发作和AECOPD的首选治疗药物,1.GINA 2014 : 2.GOLD.2014. 3.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 4.H.T. NILLSON, et al. The metabolism of terbutaline in man. Xenobiotica.1972; 2,363-375 5.程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45 6.王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50. 7.J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6 8.Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595. 9.Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191. 10. H.Kaiser，et al.Dose-proportional pharmacokinetics of budesonide inhaled via Turbuhaler. Br J Clin Pharmacol,1999;48,309-316 11.Guilan Xiong,et al. Cellular 5(4):287-291.,ICS的药理学,F,O,HO,C = O,SCH2F,OCOC2H5,CH3,F,丙酸氟替卡松 (FP),布地奈德 (BUD),糠酸莫米他松 (MF),CL,O,HO,C = O,cl,O,CH3,C,O,CL,O,HO,C = O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,H,二丙酸倍氯米松 (BDP),O,HO,C = O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,几种吸入性糖皮质激素的化学结构,C21位 游离羟基,O,HO,C = O,CH2OH,O,O,H,C,H,C3H7,常见ICS药学特性比较,特性 莫米他松 BUD FP DEX,受体亲和力 高(18) 中 (9.4) 高 (18) 1,气道滞留率 高 最高 高 低,水溶性(mg/L) 极低 (0.1) 中 (14) 极低 (0.04) 高(100),脂溶性(LogP) 4 3.24 4.52 2.6,支气管液溶解时间 ND 6 min 8h ND,Hgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003,ICS的起效速度,水溶性对ICS起效的影响,COPD: Sputum Clearance of Budesonide and Fluticasone,fluticasone,budesonide,Harrison, 2009,Engel T, et al (1991),A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1,ICS起效时间比较,布地奈德 3小时 丙酸氟替卡松 12小时 二丙酸倍氯米松 3天内 莫米他松 7小时,Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300,BUD 2400 g,Placebo,0,10,20,30,40,p0.05,Gibson PG, et al (2001),Inhaled budesonide reduces sputum eosinophils within 6 hours,Sputum eosinophils (%),(CHEST 2006; 130:13011311),FIGURE 1. Effect of 880 g of fluticasone propionate on airway mucosal blood flow (Qaw) in 10 subjects without asthma and 10 subjects with asthma over a 90-min observation period. Data are mean valuesSE. BSL=baseline; mcL=microliters. Re-printed by permission from Kumar et al. 16,ICS (800ug)对气道粘膜血流量的影响,皮肤变白实验,吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较,*以地塞米松的强度为1,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制基因组机制 (genomic mechanism) 胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, iGR 非经典机制非基因组机制 (non-genomic mechanism) 膜受体介导的特异性作用 (mGR),2019/8/7,35,可编辑,两种GR受体的比较,Powell, et al. 1999 Endocrine,ICS快速收缩气道血管的作用机制,Sympathetic neuronal cell,Vascular smooth muscle cell,Norepinephrine,Extraneuronal uptake (metabolism),EMT,1-adrenoreceptor,Corticosteroids,Neuronal uptake (re-use), 提示,加大剂量,有利于ICS通过非经典途径快速起效,Volovitz B, et al Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacks in children who were treated in the emergency department: A controlled comparative study with oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1998, 102: 605-9,0,3,1,时间 (小时),总体肺指数,6,9,12,3,2,4,5,强的松 2 mg/kg,布地奈德 1600 g,布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效,一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化来了解二者有效性和安全性的的双盲、对照研究：,pulmonary index,All children received SABA,ICS的作用强度,各种ICS的内在活性（Emax）相同，实际作用强度取决于：,与糖皮质激素受体的亲和力 靶组织的药物暴露量 肺沉积率 滞留时间,一个事实：,不同装置的不同微粒的输出量,0,10,20,30,40,50,60,设定剂量 %,细的微粒量( 4.7 mm),粗的微粒量,Babyhaler,Aerochamber,都保,碟,雾化吸入器,吸入装置的差异,吸入糖皮质激素的低/中/高剂量的规范 每日用量（儿童）,GINA 2009,100 80 60 40 20 0 -20,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,(Miller-Larsson et al. 1994),布地奈德在气道粘膜滞留时间长,布地奈德独特的酯化作用,脂酶,微粒体 ATP 辅酶A,布地奈德-21脂肪酸酯 (无活性),布地奈德,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,=,C=O,O,HO,O,O,C,H,C3H7,=,CH2O-C-(CH2)nCH3,=,O,Tunek et al. 1997,气道 （%）,0,12,20,40,60,80,100,0,保留酯化反应,抑制酯化反应,24,时间（小时）,体循环 （%）,0,12,20,40,60,80,100,0,24,布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较,T1/2 18h,T1/2=2.8h,布地奈德在体内不同部位的酯化差异,BUD主要经CYP3A4催化代谢，该酶主要分布于肝脏和消化道，贮留于呼吸道中的BUD几乎不被代谢。, 提示,布地奈德及其酯化物的大鼠气道浓度时间过程,Magnus Jendbro, et al.Pharmacokinetics Of Budesonide And Its Major Ester Metabolite After Inhalation And Intravenous Administration Of Budesonide In The Rat. Drug Metabolism And Disposition.2001. 29:769776,气道BUD酯,气道BUD,肺BUD,肺BUD酯,血浆BUD,2,6,24,1,10,100,1000,10 000,Time (hours),气道粘膜浓度 (pmol/g),*,Petersen H, et al (2001),布地奈德 布地奈德酯 氟替卡松,个体测量值 *p0.001,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,10-1,20分钟,2小时,6小时,吸入后时间,10,组织内平均放射活性 (pmol/g/nmol),25.1%,7.1%,5.0%,I,布地奈德在气道中的滞留时间更长,布地奈德,丙酸氟替卡松,倍氯米松,Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25Suppl C:C28-C41.,布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002,影响ICS治疗作用和ADR的因素,治疗作用(局部) ADR(吸收) 激素受体亲合力(F) 激素受体亲合力(F) 肺部沉积率(B) 首过代谢率(F) 气道滞留率(B) 血浆半衰期(F),水 溶 性 清除率 表观分布 血浆 生物利用度 药物 (mg/ml) (L/h) 容积(L) 半衰期*(h) 口服 吸入 BDP/BMP 0.1 N N 0.1/6.5 30 BUD 14 84 183 2.8 11 28 氟替卡松 0.04 69 818 14.4 1 16,药动学参数的比较,*静注后,(Derendorf H et al. 1998),表观分布容积(Vd)是体内药量与血药浓度的比值 (Vd=D / C ),可反映药物的分布特征,两种ICS的体内分布特征,血液,血液,全身组织,半衰期= 0.693 分布容积 / 清除率,肺部吸收是入血主要途径,Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33,假设所有4种药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同,ICS全身副作用的比较,BUD,0,FP,BDP,吸入激素的剂量 (ug),Lipworth B et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46,22 个剂量依赖实验分析结果,肾上腺皮质功能的抑制百分比,不同吸入激素血浆皮质醇 抑制程度的荟萃分析,布地奈德治疗COPD患者未增加发生肺炎不良事件的风险（Lancet）,AE = adverse event,Sin DD et al. Lancet 2009; 374:712719.,肺炎AEs：沙美特罗/氟替卡松 50/250g bid较沙美特罗增加肺炎发生率 (FDA 分析),0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,788,750,739,712,683,696,641,668,601,655,591,629,574,614,561,598,541,583,525,561,511,549,497,527,483,238,234,SAL/FLU,Salm,至事件时间 (周),沙美特罗/氟替卡松50/250 g,沙美特罗50 g,有风险人数,发生首次肺炎事件概率 (%),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,791,8.1% vs 4.3%,SNDA for ADVAIR 250/50 October 2007: /drugsatfda_docs/summary_review/2008/021077se2-029_SUMR.pdf,雾化吸入布地奈德6个月对患儿HPAA功能无明显影响,1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,血清皮质醇（nmol/L）,24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）,各组间 P=NS,各组间 P=NS,一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.710.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000g/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250g）年龄为3.720.19岁、BUD500组（吸入BUD500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。,雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA)功能无明显影响1,雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响,一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ：400ug/d，布地奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24) ：布地奈德800ug/d+维生素D 500IU，对照组(n=24) ：孟鲁司特根据年龄5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。,雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标 :型胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响1,1.Stelmach I,