《细胞生物》PPT课件.ppt

第八章 细胞信号传导,生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；,另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。,单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为，如：调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；,实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放； 调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段； 控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞； 影响细胞的存活 .,本章主要内容,细胞信号传导概述 细胞内受体介导的信号传导 G蛋白耦联受体介导的信号传导 酶联受体介导的信号传导 信号的整合与控制,第一节 细胞信号传导概述,一、细胞通讯 是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡是必须的。,（一）细胞通讯的方式,分泌化学信号进行通讯 : 内分泌（endocrine） 旁分泌（paracrine） 自分泌（autocrine） 化学突触（chemical synapse） 接触性依赖的通讯: 细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白. 间隙连接或胞间连丝实现代谢偶联或电偶联,A:内分泌, 由内分泌腺产生的激素,分泌进入血液循环,作用于相应的靶器官; B:旁分泌, 信号细胞分泌局部化学介质释放到细胞外液中,作用于邻近的靶细胞; C: 自分泌, 细胞对其自身分泌的信号分子起反应; D: 化学突触, 神经信号(神经递质或神经肽)通过突触传递影响靶细胞; E: 接触依赖性通讯, 细胞间接触性依赖的信号传递需要细胞膜与细胞膜之间彼此直接接触.,（二）信号分子与受体,1、信号分子（signal molecule）：指能与膜受体或胞浆受体结合，相互作用并产生特定生物学效应的物质，可分为亲水和亲脂两类。 1).亲脂性信号分子：甾类激素，甲状腺素. 2).亲水性信号分子：神经递质，生长因子，局部化学递质，大多数激素. 3). 气体性信号分子：NO, CO. 特点：特异性；高效性；可被灭活。,2、受体（receptor）,多为糖蛋白，指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。 特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。,细胞内受体: 为胞外亲脂性信号分子所激活激素激活的基因调控蛋白（胞内受体超家族）。,受体的类型：,细胞表面受体: 为胞外亲水性信号分子所激活， 细胞表面受体分属三大家族： 离子通道耦联的受体 （ion-channel-linked receptor） G-蛋白耦联的受体 （G-protein-linked receptor） 酶耦连的受体 （enzyme-linked receptor）,A: 离子通道耦联受体,B：G蛋白耦联受体,C：酶联受体,3种类型的细胞表面受体,受体的功能： 介导物质跨膜运输 (受体介导的内吞作用) 信号传导,3、第二信使与分子开关,靶细胞：是信号分子作用的效应细胞，它通过受体对信号结合的特异性（专一识别信号）及其本身固有的特征对外界信号进行反应（反应差异）。 第二信使（second messenger）: 第一信使与受体作用后在胞内最早产生的信号分子。 主要有： cAMP， cGMP， IP3（肌醇三磷酸）， DAG或DG（二酰基甘油或称二酰甘油）,水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primary messenger） 作用：信号转换、信号放大。,分子开关蛋白是细胞内信号传递时作为分子开关的蛋白质。含有正/负两种相辅相成的反馈机制，可分为两类: 一类开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而启开，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而关闭。许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白激酶本身，在细胞内构成信号传递的磷酸化级联反应。 另一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。,二、信号转导系统及基特性,几个容易混淆的概念 细胞信号发放（cell signaling）： 细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。 细胞通讯（cell communication）： 细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。,细胞识别（cell recognition）： 细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。 信号转导（signal transduction）： 指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。,1、细胞信号途径的组成 通过细胞表面受体介导的信号途径由下4个步骤组成：,第一步：细胞通过特异性受体识别胞外信号分 子； 第二步：信号跨膜转导； 第三步：通过胞内级联反应实现信号放大作用， 并终致细胞活性改变； 第四步：由于信号分子失活，细胞反应终止或下 调。,从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信号蛋白组成的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述4个信号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋白质：,转承蛋(relay protein): 负责简单地将信息传给信息链的下一个组分。 信使蛋白(messenger protein): 携带信号从一部分传递到另一部分，如从细胞质传递到细胞核。 接头蛋白(adaptor protein): 起连接信号蛋白的作用。,放大和转导蛋(amplifier and transducer protein): 通常由酶或离子通道蛋白组成，介导产生信号级联反应（cascade） 传感蛋白(transducer protein): 负责信号不同形式的转换。 分歧蛋白(bifurcation protein): 将信号从一条途径传播到另外途径。,整合蛋白(integrator protein): 从2条或多条信号途径接受信号，并在向下传递之前进行整合。 潜在基因调控蛋白(latent gene regulator protein): 这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然后迁移到细胞核刺激基因转录。,（二）细胞内信号蛋白的相互作用,受体通过细胞内信号蛋白的相互作用组成不同的信号通路而传播信号，这必然涉及信号蛋白之间靠何种机制保障彼此的精确联系。 细胞内蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域的特异性介导的。,（三）信号转导系统的主要特性,特异性 放大作用 信号终止或下调 细胞对信号的整合作用,第二节 细胞内受体介导的信号传导, 甾类激素介导的信号通路 两步反应阶段： 初级反应阶段： 直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，发生迅速； 次级反应： 初级反应产物再活化其它基因，产生延迟的放大作用。,（A）细胞内受体蛋白作用模型； （B）几种胞内受体蛋白超家族成员: 皮质醇受体，雌激素受体，孕酮受体， 维生素D受体，甲状腺素受体，视黄酸受体。,胞内受体介导的信号传导,1. 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。 2. 细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。 3. 受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子。,甾类激素,1. 甾类激素分子相对质量为300Da左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。,2. 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：,直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。 初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。 3. 个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。,直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速.,次级反应阶段：初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的放大作用。,NO,1. NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 2. 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。 3. NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。,NO的作用机理：,1. 乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高NO合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。 2. 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,Guanylate cyclase（cGMPase） (鸟苷酸环化酶),Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP,第三节 G蛋白耦联受体介导的信号传导,一、G蛋白耦联受体的结构与激活 G蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein （三聚体 GTP 结合调节蛋白） 。 组成： 三个亚基， 和亚基属于脂锚定蛋白。,作用： 分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GTP增强。,G蛋白耦联型受体： 是指配体-受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）的作用要通过与G蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。,特点： 7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。 类型： 多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体； 味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号通路： cAMP信号通路、磷脂酰肌醇双信使信号通路、G蛋白耦联离子通道的信号通路。,GTP-binding regulatory protein,二、 G-蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路,（一） cAMP信号通路 反应链 激素 G-蛋白偶联受体 G-蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP cAMP依赖的蛋白激酶A 基因调控蛋白 基因转录,1、 cAMP信号通路的特点：,通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分： （1）G蛋白：活化型G蛋白复合物（Gs）、抑制型G蛋白复合物（Gi）。 （2）受体：激活型受体（Rs）、抑制型受体（Ri）。,配体（即激素）的类型：,激活性激素： 肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素等。 抑制性激素： 前列腺素E1、腺苷等。,（3）腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下催化ATP生成cAMP。,（4）环腺苷酸磷酸二酯酶 （cAMP phosphodiesterase, PDE）：,作用：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,Degredation of cAMP,（5）蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,Gs(活化型G蛋白)调节模型,1. 激素与Rs(激活型激素受体)结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出和。 亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。,2. 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,cAMP信号途径可表示为： 激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。,不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：,1). 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 2). 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。,Glycogen breakdown in skeletal muscle,cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA.,Gi(抑制型G蛋白)调节模型, 通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性； 通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。 百日咳毒素抑制Gi的活性。,1. 配体结合改变受体构象,暴露出与Gs结合位点; 通过扩散作用,导致配体-受体复合物与Gs结合,从而大大降低了Gs对GDP的亲和性.GDP解离,GTP取代GDP与G蛋白结合,从而导致亚基从Gs复合物上解离. 2. 亚基结合并活化腺苷酸环化酶产生cAMP, 3. 配体与受体解离,受体恢复原来构象. 同时, GTP水解导致亚基脱离腺苷酸环化酶并与复合物结合形成Gs蛋白 4. 受体, G蛋白,腺苷酸环化酶恢复原来构象.,亚基-被异戊酰化（isoprenylated）修饰连在膜上； 亚基-被豆蔻酸化（myristoylated）修饰连在膜上。,GPLR的失敏： 例： 肾上腺素受体被激活后，10-15秒cAMP骤增，然后在不到1min内反应速降，以至消失。,受体活性快速丧失（速发相），即失敏 机制：受体磷酸化 受体与Gs解偶联，cAMP反应停止并被PDE降解。 两种Ser/Thr磷酸化激酶： PKA 和肾上腺素受体激酶（ ARK）, 负责受体磷酸化； 胞内协作因子扑获蛋白（ arrestin）, 结合磷酸化的受体，抑制其功能活性（ arrestin 已克隆和定位)。,反应减弱（迟发相），即减量调节（down-regulation） 机制：受体-配体复合物内吞，导致表面受体数量减少，发现 arrestin可直接与网格蛋白(Clathrin)结合，在内吞中起连接物作用； 受体减量调节与内吞后受体的分选有关。,（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路, “双信使系统”反应链：胞外信号分子G-蛋白偶联受体 IP3(三磷酸肌醇)胞内Ca2+浓度升 高Ca2+结合蛋白(CaM)细胞反应. 磷脂酶C(PLC) DG(二酰基甘油)激活PKC蛋白磷 酸化或促Na+/H+交换使胞内pH,G-蛋白,磷脂酰肌醇途径的特点,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）。 DG激活蛋白激酶C（PKC）： IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。 蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。,IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。 DAG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。,（三）G蛋白耦联受体介导离子通道的调控,离子通道偶联受体及其信号转导 受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。,烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR（260KD）,由5个亚基组成的五聚体（2），各亚基呈环行排列，中间为Na+通道区。 调节主要为亚基变化。 通道开启：Na+ 内流K+外流，膜去极化。,信号途径,烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR） （260KD）,特点：,受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白 跨膜信号转导无需中间步骤 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性 分为：阳离子通道(如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体)和阴离子通道(如甘氨酸和氨基丁酸的受体)。,G蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控 G蛋白耦联的光受体的活化诱发GMP-门控阳离子通道的关闭,第四节 酶联受体介导的信号传导,受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）包括6个亚族,EGF：表皮生长因子， IGF-1：胰岛素样生长因子-1， NGF：神经生长因子， PDGF：血小板衍生生长因子， M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子， FGF：成纤维细胞生长因子，VEGF：血管内皮生长因子,受体酪氨酸激酶,1、酪氨酸激酶 胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK； 核内酪氨酸激酶 ：如：Abl、Wee； 受体酪氨酸激酶（RPTKs） ：为单次跨膜蛋白，配体（如EGF） 与受体结合。导致二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。,Receptor tyrosine kinases,2、信号分子间的识别结构域,（1）SH2结构域（Src Homology 2 结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。 （2） SH3结构域（Src Homology 3 结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。,（3） PH结构域（Pleckstrin Homology 结构域）：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。 (Pleckstrin Homology : 血小板-白细胞C激酶底物同源结构域) （4） 受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径等。,3、RAS信号途径,1) RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的RTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。,2) RAS蛋白是一种由190个氨基酸组成的小的GTP结合蛋白, 具有GTPase活性, 分布于质膜胞质一侧,结合GTP时为活化态, 结合GDP时为失活态.,RTK-Ras信号途径可概括如下： 配体RTKadaptorGRFRasRaf (MAPKKK )MAPKKMAPK进入细胞核转录因子基因表达。,活化的PKC和Ras蛋白激活的激酶磷酸化级联反应,激活的Ras蛋白扳动三种蛋白激酶的磷酸化级联反应，增强和放大信号，级联反应的最后，才能磷酸化一些基因调控蛋白，改变基因表达模式,这是细胞终致行为(包括细胞增殖或分化，细胞存活或凋亡)改变的关键， 通过PKC激活的靶酶可能是Raf，也可能是其他丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。,活化的PKC和Ras蛋白激活的MAPK磷酸化级联反应,Raf 是丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶, 又称MAPKKK (有丝分裂原活化蛋白激酶激酶的激酶). Ras释放GDP需要鸟苷酸释放因子（GRF，如Sos）参与； Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如Grb2）的连接。 Ras的GTP酶活性不强，需要ATP的参与。,RPTK-Ras Pathway,Raf is a PK that triggers MAP-K pathway,Ras-GEF,c-fos, c-jun Cell proliferation,The Jak-STAT signaling pathway avtivated by -interferon. Providing a fast track to the nucleus.,G蛋白偶联受体介导的MAPK的激活,MAPK（Mitogen-activated protein kinase）又称ERK（extracelular signal-regulated kinase）-真核细胞广泛存在的Ser/Thr蛋白激酶。 MAPK的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋白、核骨架蛋白、及多种核内或胞浆内的转录调控因子-在细胞增殖和分化中具有重要调控作用。, PKC和PLC 参与G蛋白偶联受体激活MAPK ：, G蛋白偶联受体激活G蛋白； G蛋白亚基或 亚基激活PLC，促进膜磷脂代谢； 磷脂代谢产物（ DAG + IP3 ）激活PKC； PKC 通过Ras 或 Raf 激活MAPK ； 由于PKC对钙的依赖性不同，所以G蛋白偶联受体 MAPK途径对钙要 求不同；, PKA对G蛋白偶联受体 MAPK途径的负调控,迄今未发现和制备出MAPK组成型突变，提示细胞难于忍受MAPK的持续激活（MAPK的去活是细胞维持正常生长代谢所必须）。 主要机制：特异性的Tyr/Thr磷脂酶可选择性地使MAPK去磷酸化，关闭MAPK信号。, cAMP ， MAPK ；cAMP直接激活cAMP依赖的PKA；PKA可能通过RTK或通过抑制Raf-Ras相互作用起负调控作用。,RTKs的失敏,催化性受体的效应器位于受体本身，因此失敏即酶活性速发抑制。 机制：受体的磷酸化修饰。表皮生长因子(EGF)受体Thr654的磷酸化导致RTK活性的 抑制，如果该位点产生Ala突变，则阻止活性抑制。磷酸化位点所在的C端恰好是SH2蛋白的结合部位。,引起受体磷酸化的激酶： PKC-作用于Thr654； CaMK2（Ca2+和CaM依赖的激酶2）-作用于Ser1046/7 RTK晶体结构研究表明， RTK激活后形成稳定的非抑制性构象；磷酸化修饰后，形成抑制性构象，引起失敏。 RTK失敏对细胞正常功能所必须， RTK 的持续激活将导致细胞生长失控。,二、细胞表面其他酶连受体,受体丝氨酸/苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶 酪氨酸蛋白激酶联系的受体,1、受体丝氨酸/苏氨酸激酶,配体是转化生长因子-s。（transforming growth factor-s，TGF-s。）家族成员。包括TGF-1-5。 依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。,2、受体酪氨酸磷酯酶,可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。 与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。 白细胞表面的CD45属这类受体，对具体配体尚不了解。 和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。,3、受体鸟苷酸环化酶,分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）或BNP。 当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。,信号途径为： 配体受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。,4、酪氨酸蛋白激酶联系的受体 -细胞因子受体超家族,包括各类细胞因子(cytokine)（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号途径为JAKSTAT或RAS途径。,JAK（janus kinase）属非受体酪氨酸激酶家族。 JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT） 。,JAK/STAT Pathway,1 . 配体与受体(如细胞因子)结合导 致受体二聚化； 2. 二聚化受体激活JAK； 3. JAK将STAT磷酸化； 4. STAT形成二聚体，暴露出入核信号； 5. STAT进入核内，调节基因表达。,三、细胞表面整联蛋白介导 的信号转导,整合蛋白与粘着斑 导致粘着斑装配的信号通路有两条： 由细胞表面到细胞核的信号通路 由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路,Signal pathway that lead to the assembly of the fibers of a focal adhesion. Rho is involved in regulating the organization of the cells actin cytoskeleton.,1.The m