《细胞因子研究生班》PPT课件.ppt

,细胞因子,一、概述,1. Cytokine（CK）,本质：多肽、蛋白质 功能：调节、效应,淋巴因子（lymphokine，LK）IL-2 单核因子（monokine，MK） IL-1 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）,2. 共同特性,（1）高效性 CKCK-R pmol/ml （一过性/即时性）,（2）分泌性,旁分泌 自分泌 内分泌,TH2,组织细胞,T,TC,B,IL-4,IL-2,TNF,（3）多向性（pleiotropism）,IL-2,T,B,NK,（4）多元性（重叠性）（redundancy）,IL-2 IL-4 IL-5,B,（5）协同性（synergism）,IL-4 + IL-5,B,（6）拮抗性（antigenism）,IL-4 IFN-r,TH2,（7）网络性,二、分类,Interleukins IL-1、IL-35 Interferons IFN-、-、-,Tumor necrosis factor TNF- TNF-LT- （LT） LT-,4. Colony stimulating factor M-CSF、G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF 5. Growth factor（GF） EGF、NGF、TGF- 6. Chemokine:CXC,CC,C,CX3C,三、生物学活性,调节固有免疫应答 不同细胞因子分别调节不同细胞: DC, MO-M, 中性粒, NK, NKT,T,IL-1, TNF-:iDC成熟，IFN-上调DC的MHC分子表达 IL-2, IFN-, M-CSF, GM-CSF:活化MO-M, IFN-上调MO-M的MHC分子表达 IL-1, TNF-，IL-8：促进中性粒渗出到炎症部位 IL-2, IL-12, IL-15, IL-18: 促进NK杀伤 IL-2, IL-12:活化NKT IL-1, IL-7, IL-12, IL-15: 活化T,2.调节适应性免疫应答 IL-4,5,6,13: B 活化 IL-2,7,18: T 活化,3. 刺激造血 EPO M-CSF GM-CSF,4. 促进凋亡,直接杀伤靶细胞 TNF Fas-FasL,5. 促进创伤的修复 TGF- 血管内皮生长因子: VEGF 成纤维细胞生长因子,Th1型细胞因子： Snapshot Th2型细胞因子 Th3型细胞因子 Th17型细胞因子,IL-17与受体结合后，通过活化MAP激酶和NF-kB发挥其生物学活性。 IL-17的主要生物学功能是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、肿瘤和移植排斥反应密切相关,IL-17与炎症,IL-17可以诱导刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞IL-6, IL-8,G-CSF, PGE2和一些趋化因子的产生 IL-17 和TNF-协同上调小鼠破骨细胞的IL-6和CXC-趋化配体(CXCL1,CXCL2,CXCL5)和CC-趋化配体(CCL2和CCL5) IL-17刺激后,小鼠胚胎纤维原细胞的CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20和MMP3,MMP13基因都持续上调,In vitro,In vivo,IL-17受体缺陷鼠显示有宿主抵抗缺陷,当肺部感染时,肺里G-CSF和CXCL2总量低,使招募到肺的中性粒细胞降低 IL-17mRNA及蛋白的表达在 EAE, CIA, MS, RA的外周血, 特别是病灶局部与正常对照组相比可高达十几倍 在CIA模型中, IL-17缺陷小鼠和WT小鼠摄入IL-17受体拮抗剂可以抵抗疾病 ICOS缺陷鼠对CIA有抵抗,而且选择性地使IL-17低表达 IL-17特异性抗体处理小鼠对EAE模型的诱导有抵抗,其机制不是导致自身反应性T细胞激活的缺陷或细胞因子表达的缺陷,而是在脑组织中抑制相关趋化因子的表达 将来自EAE小鼠富含产生IL-17的CD4+T细胞转输给正常小鼠后，可诱导出严重的EAE，但输入Th1细胞却不能诱导出EAE,上述研究进一步证明了一种新的细胞亚群Th17在自身免疫性疾病发生中的作用,IL-17与肿瘤,未见文献报道Th17细胞产生的IL-17或IL-17的受体与肿瘤的发生存在直接的关系，但是有证据表明IL-17在肿瘤形成过程中可能起着十分重要的作用 动物肿瘤模型研究已证明IL-17可以促进肿瘤血管的发生，并且促进子宫颈癌在无胸腺的裸鼠中形成 将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤P815和浆细胞瘤J558L接种给小鼠后，发现IL-17可以抑制这些肿瘤的生长。其机制可能是IL-17诱导巨噬细胞分泌IL-12，而IL-12促进Th1细胞的分化和诱导CTLs活化，这些T细胞参与了肿瘤的免疫过程 Th17与其它细胞因子类似，具有多效性，依据肿瘤的种类和模型的不同，对肿瘤的生长可起到促进或抑制的作用,IL-17 分化途径不同于Th1和Th2细胞，不依赖于与Th1和Th2分化相关的关键信号转导因子和STAT-1, T-bet, STAT-4,STAT-6 CD4+CD25+Treg细胞能够抑制T细胞产生IFN-和IL-2，却明显增加IL-17的产生,当加入抗TGF-中和抗体后，则抑制IL-17的产生，提示TGF-在诱导初始T细胞分化为Th17细胞中起着重要辅助作用 除了TGF-外，由活化DC 分泌的细胞因子与TGF-共同诱