课件：靶向治疗探索中的进步.pptx

靶向治疗：探索中前进,上海市胸科医院 肿瘤科 简红 2016.3.29,目录,一线EGFR-TKI治疗： 位点的差异？ 药物差异？ 一线EGFR-TKI+化疗：是否存在协同作用？ TKI药物的耐药及再耐药 罕见突变之药物,一线TKI：位点和药物的差异？,EGFR TKI一线治疗 EGFR突变患者的随机临床研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al Lancet Oncol 2010; Yang et al JCO ePub; Wu et al Lancet Oncol: In Press,LUX-Lung 3 和6: 常见突变的OS,James Yang et al ASCO 2014,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,估算OS率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,时间 (月),203 197 188 181 171 162 143 133 121 108 101 90 58 49 32 9 1 0,104 98 92 86 81 71 63 55 52 47 40 35 26 20 10 5 1 0,阿法替尼,Pem/Cis,患者数,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,估算OS率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45,时间 (月),216 214 202 190 172 158 141 118 104 93 80 51 19 9 1 0,108 101 93 87 81 70 61 55 49 36 30 17 8 3 0 0,阿法替尼,Gem/Cis,患者数,OS汇总分析: 常见突变 (n=631),Presented by: James Chih-Hsin Yang,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,估算OS率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,时间 (月),419 411 390 371 343 320 284 251 225 201 181 141 77 58 33 9 1 0,212 199 185 173 162 141 124 110 101 83 70 52 34 23 10 5 1 0,阿法替尼,化疗,患者数,LUX Lung 3和6两个亚组OS分析,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,估算OS率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,时间 (月),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,估算OS率,时间 (月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,236 230 223 217 202 192 173 160 145 131 117 90 50 38 22 6 1 0,119 113 103 95 87 72 63 55 51 43 38 27 14 9 1 1 0 0,阿法替尼,化疗,患者数,183 181 167 154 141 128 111 91 80 70 64 51 27 20 11 3 0 0,93 86 82 78 75 69 61 55 50 40 32 25 20 14 9 4 1 0,阿法替尼,化疗,患者数,19外显子,21外显子,为什么?,为什么阿法替尼治疗OS获益? 为什么OS获益仅限于19外显子?,阿法替尼: Del19亚组OS分析,Presented by: James Chih-Hsin Yang,112 108 105 102 96 93 83 80 72 62 58 51 34 30 21 6 1 0,57 55 50 46 43 37 33 27 25 22 20 16 10 6 1 1 0 0,阿法替尼,Pem/Cis,患者数,124 122 118 115 106 99 90 80 73 69 59 39 16 8 1 0,62 58 53 49 44 35 30 28 26 21 18 11 4 3 0 0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,估算OS率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,时间 (月),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,估算OS率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45,时间 (月),阿法替尼,Gem/Cis,患者数,常见突变患者一线治疗进展后的治疗,Presented by: James Chih-Hsin Yang,*正在收集后续治疗数据.,TKI治疗时间延长与 生存期改善有关,131/212例患者 接受 TKI,419/419患者一线TKI治疗 131/419继续TKI治疗,19外显子突变患者阿法替尼治疗可能有OS获益， TKI治疗暴露的不同可能也有关系,直接比较: LUX Lung 7 随机IIb期临床研究,EGFR突变患者阿法替尼是否优于吉非替尼?,晚期NSCLC 腺癌 EGFR 突变+ 一线治疗 PS 0-1,随 机,阿法替尼 40mg qd,吉非替尼 250mg qd,1,1,N= 264 患者,PFS 13.7 vs 10 月 HR 0.73,样本量增加至319,2013年4月16日结束入组,ARCHER 1050: Dacomitinib 对照吉非替尼的随机III期临床研究,晚期NSCLC 腺癌 EGFR 19外显子/21 突变+ 一线治疗 PS 0-1,随 机,Dacomitinib 45mg qd,吉非替尼 250mg qd,1,1,N= 440,主要终点PFS 14.8 vs 9.5 月,分层 -种族 -外显子19对21,2014年9月入组 303例患者,两个研究均有PFS改善 两个研究OS均无区别,MINI 16.07 AZD9291用于未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC: AURA一线队列研究,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,EGFR TKI被推荐一线用于EGFRm+的晚期NSCLC；中位PFS为9.5-11.1个月 AZD9291是一个不可逆的EGFR TKI，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变有高选择性 与吉非替尼/阿法替尼相比，AZD9291在体外可以延缓含EGFR敏感突变Ex19del 的PC9细胞耐药性的出现,研究背景,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AURA全球I期剂量爬坡/扩大队列研究设计,一线研究队列的主要研究终点： AZD9291（80mg/160mg）一线用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性,关键入组标准： 局部进展或转移的NSCLC 未经治疗 疾病可评估 经中心检验EGFRm+ 关键排除标准： ILD史 有症状的脑转移,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,地方或者中心EGFR检测敏感突变患者入组一线研究队列,AZD9291一线队列中不同剂量组的抑瘤效果,19,Author | 00 Month Year,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AZD9291一线研究的DoR&PFS（研究者评估）,20,Author | 00 Month Year,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,注： 数据录入截止时间：2015年8月1日 对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察 反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间,结 论,21,Author | 00 Month Year,AZD9291在未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC患者中显示令人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性 ORR为75%（95%CI 62，85） 到数据录入截止时间疗效最长持续时间为18.0个月 72%的患者仍存活且一年内未出现疾病进展 III期FLAURA研究（NCT02296125）正在入组，比较AZD9291 80mg每日一次剂量组对比目前EGFRTKI标准治疗用于未经治疗NSCLC,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,一线EGFR-TKI+化疗：是否存在协同作用？,安慰剂,厄洛替尼 150mg/day,初治IIIB/IV期 NSCLC, PS 0/1 (n=451),R,PD,吉西他滨 1,250mg/m2 (d1, 8) + 卡铂AUC=5 或顺铂 75mg/m2 (d1) + 安慰剂 (d1528); q4w x 6 周期 GC-安慰剂 (n=225),吉西他滨 1,250mg/m2 (d1, 8) + 卡铂AUC=5 或顺铂 75mg/m2 (d1) + 厄洛替尼 150mg/day (d1528); q4w x 6 周期 GC-厄洛替尼 (n=226),PD,研究治疗,维持治疗阶段,筛选,厄洛替尼 150mg/day,主要终点: IRC确认的PFS 次要研究终点: 亚组分析、所有患者和亚组的OS 、ORR、疗效持续时间、TTP、16周时的NPR 、安全性、QoL,FASTACT-2 (MO22201; CTONG0902) 研究设计,1:1; 按照分期、组织学、吸烟史和化疗方案分层,Wu and Mok Lancet Oncology 2013,FASTACT 2研究EGFR 突变分析,397 (88%) 患者 签署知情同意书,获得301 (66.7%) 例标本,241 (53.4%)例标本可分析,451 (100%) 患者 签署知情同意书,获得427 (94.6%) 例标本,427 (94.6%) 例标本可分析,血浆标本,组织标本,224例患者有配对的组织和血浆标本,肿瘤和血浆标本的一致性,总计224 例患者均有肿瘤和基线血浆标本可进行 EGFR 突变分析 (表 3) 敏感性: 77% (69/90) 特异性: 96% (129/134) 阳性预测值: 93% (69/74) 阴性预测值: 86% (129/150) 总体一致性: 88% (198/224),总生存期改善,Wu and Mok Lancet Oncology 2013,仅EGFR 突变患者PFS获益,Wu and Mok Lancet Oncology 2013,EGFR 突变型,EGFR 野生型,Wu and Mok Lancet Oncology 2013,EGFR突变型,EGFR 野生型,仅EGFR 突变患者OS获益,29,在选定的晚期NSCLC患者中插入和维持使用吉非替尼联合化疗与单独化疗比较的一项多中心、随机期临床研究 (ISCAN,CTONG-1102, NCT01404260) 陆舜1, 简红1,李薇2，马智勇3，黄建瑾4，冯继峰5，宋勇6，高蓓莉7， 朱惠莉8，陶敏9，白冲10，马胜林11，潘宏铭12，秦叔逵13，华东14, 虞永峰1,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,2 015年CSCO年会 厦门,30,研究设计,*: 吉西他滨(1,250 mg/m2 第1 和 8 天) + 卡铂 (AUC=5, 第1天),2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,主要研究终点: PFS 次要研究终点: OS, ORR, 安全性,R,开放, 随机, III 期临床试验，中国14家临床中心参加 入组 : 首例患者- 28th Jun,2011, 最后一例患者-30th Sept,2014,31,主要研究终点: 无疾病进展生存期（PFS）,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR 突变的晚期NSCLC的II期随机开放研究 （JMIT研究）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,研究设计,入组标准： 18岁（日本和台湾20岁） 证实为晚期（期）或复发的NS NSCLC 具有EGFR活化突变 ECOG PS1 既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗,入组时间： 2012年2月-2013年8月 数据截止日期： 2015年4月22日,计划入组188例患者中的145例PFS事件，70%检验效能检测HR=0.79，单侧值设为0.2 肿瘤样本收集用来进行生物标志物分析 研究中止后患者每90天（+-14天）随访一次来评估生存,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,主要终点：PFS(ITT人群),吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位PFS （15.8个月）vs 吉非替尼组（10.9个月）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,TKI药物的耐药及再耐药,TKI 耐药是普遍现象,为何?,如何?,一代EGFR-TKI获得性耐药的分子机制,门卫突变: T790M,获得性点突变导致790位点苏氨酸-蛋氨酸氨基酸转换,Kobayashi S NEJM 352:786, 2006,39,c-MET 受体,缩写: EGFR, 表皮生长印祖受体; Grb2, 生长因子受体结合蛋白2; NSCLC, 非小细胞肺癌; SH2, src 同源 2. 1. Birchmeier C and Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998;8:404-410; 2. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1667-1674; 3. Engelman JA, et al. Science. 2007;316:10391043; 4. Bean J et al. PNAS. 2007;104:2093220937.,Nature Medicine 18(8):521, 2012,BIM (BCL-2 Like 11),BIM is a member of the pro-apoptotic protein BIM is essential in TKI induced apoptosis Polymorphism existed and may splice from exon 4 to exon 3, and result in low expression of the functional isoform (BH3) Reduced BH3 implies less apoptosis, thus 耐药 to TKI,Chong and Janne Nature Medicine 2013,TKI 耐药是一个普遍现象,为何?,如何?,AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合，选择性、不可逆抑制EGFR伴T790M突变的肿瘤细胞,三代TKI不可逆的与EGFR ATP结合位点的C797氨基酸结合，从而抑制EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的激活,44,1. Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:10461061; 2. Kobayashi S, et al. N Engl J Med 2005;352:786792; 3. Peters S, et al. Cancer Treat Rev 2014;40:917926.,不饱和丙烯酰链,2-氨基嘧啶结构,AZD9291,AZD9291治疗EGFR TKI进展后T790M突变NSCLC有效性及安全性在大型临床研究中得到证实,45,随机对照III期研究（N=410） AZD9291对比含铂双药化疗在T790M突变、EGFR-TKI治疗后进展的晚期或转移NSCLC中有效性及安全性的评估 （澳大利亚、加拿大、中国、法国、德国、香港、意大利、日本、韩国、荷兰、俄罗斯、西班牙、瑞典、台湾、英国、美国）,单臂、验证性II期（N=175） AZD9291 80mg qd在T790M突变NSCLC中有效性、耐受性评估 (加拿大、香港、意大利、日本、韩国、西班牙、台湾、美国),单臂，剂量递增与扩展（I期，已完成）与II期扩展人群（N=175） (澳大利亚、法国、德国、日本、韩国、西班牙、台湾、英国、美国),AURA NCT01802632 进行中,AURA2 NCT02094261 进行中,AURA3 NCT02151981 进行,1. NCT01802632. ; 2. Jnne PA, et al. Ann Oncol 2015;26:(suppl 1 abstract LBA3); 3. Jnne PA, et al. New Engl J Med 2015;372:16891699; 4. NCT02094261. ; 5. NCT02151981. ; 6. Wu YL, et al. Ann Oncol 2015;26:(suppl 1 abstract 140TiP).,II期：AZD9291 80mg qd在T790M突变NSCLC中有效性、耐受性评估,I期：AZD9291剂量爬升，各剂量组安全性、耐受性、PK、抗肿瘤活性,AURA研究设计 AZD9291在晚期NSCLC EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬升各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项I期、开放标签、多中心研究,I期：剂量爬升和扩展 首要终点：AZD9291安全性、耐受性；次要终点：MTD, PK, 有效性的初步评估,Adapted from Jnne PA, et al. Ann Oncol 2015;26:(suppl 1 abstract LBA3).,46,扩大队列,AURA研究I期结果肿瘤缓解 2015年4月NEJM发表， 2016 ELCC将公布成熟数据,47,选定II/III期研究剂量,-100,-90,-80,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,D,D*,D*,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,T790M阳性所有剂量组中，T790M NSCLC研究者评估ORR=59%，其中80mg剂量组ORR 66% T790M阳性所有剂量组中，T790M NSCLC研究者评估DCR=90%，其中80mg剂量组DCR 92%,Jnne PA, et al. Ann Oncol 2015;26:(suppl 1 abstract LBA3).,AURA研究I期结果无进展生存(PFS) 2015年4月NEJM发表， 2016 ELCC将公布成熟数据,早期PFS数据（成熟度38%-40%）提示AZD9291 80mg qd在T790M阳性EGFR TKI进展后NSCLC中疗效值得期待,48,中位PFS 10.9m （40%成熟度，25/63事件),中位PFS13.5个月（38%成熟度，24/63事件）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,Month,Number of patients at risk:,63,50,38,20,11,0,Probability of progression-free survival,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,Month,Number of patients at risk:,61,45,30,17,10,0,Probability of progression-free survival,研究者评估,独立评审委员会评估,数据截止2014年12月 Jnne PA, et al. Ann Oncol 2015;26:(suppl 1 abstract LBA3).,AURA研究 ：扩大队列研究,I期：剂量爬升和扩展 首要终点：AZD9291安全性、耐受性；次要终点：MTD, PK, 有效性的初步评估,Adapted from Jnne PA, et al. Ann Oncol 2015;26:(suppl 1 abstract LBA3).,49,独立中心疗效评估,James Chih-HsinYang et al,2015 WCLC MINI16.06,注：研究者评估ORR为71%(95% CI 64,77)；数据录入截至时间为2015年5月1日；供疗效评估的患者数n=199,所有病人相比最大病灶基线水平的的最大变化,2019/8/7,51,可编辑,AURA2：单臂II期研究,主要研究终点：通过ORR评估AZD9291疗效,52,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,关键入组标准： 年龄18岁(日本20岁) 确认EGFR敏感突变阳性 至少有一个可重复评估病灶 PS：0/1 脏器功能可接受 允许有稳定脑转移,不符合入组条件,独立中心评估肿瘤缓解,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,Rociletinib(CO-1686)治疗T790M阳性NSCLC患者,J.W. Goldman,et al.2015 WCLC MINI16.03,第三代EGFR-TKI同样会出现耐药,Thress KS et al, Nat Med.2015 Jun;21,发现AZD9291获得性耐药机制-C797S突变,AZD9291在EGFR T790M阳性肺癌的获得性耐药机制探索,AURA试验中，对AZD9291产生获得性耐药的T790M突变阳性的患者，采用以下3种互补方法进行研究： 血浆游离DNA（cfDNA）基因分型法，采用液滴数字PCR（ddPCR）检测关键EGFR突:1 二代测序法（NGS）使用20个基因扩增子建库和全基因组分析2 应用AZD9291后疾病进展患者的活检标本的分子生物学分析,1. Oxnard et al. Clin Cancer Res 2014;20:16981705; 2. Thress et al. Nat Med 2015;21:560562,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC MINI 17.07,结果：AZD9291 耐药的患者中检出C797S突变,67名患者符合以下2个获得性耐药分析的标准： 1、入组时血浆或肿瘤组织基因检测 T790M突变阳性 2、AZD9291进展后血浆中可检测到 中EGFR TKI 敏感突变 其中15例(22%)检测出C797S， 并检测出T790M， 与L858R突变相比，C797S 在19外显子 突变患者中更常见 (13/43, 30% vs 2/24, 8%, p=0.06),Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,结果:T790M缺失,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,67例患者当中，32例EGFR-TKI敏感突变的患者血浆中没有检测到T790M，提示存在其他耐药机制 一些检测不到T790M的患者敏感突变丰度极低，因此不排除漏检了表达水平低的T790M,结果：HER2 基因扩增,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,CNV, copy number variation;,15例AZD9291耐药患者接受了血浆NGS检测(其中4例发现C797S) 1例接受80mg剂量治疗的患者最初显示未确认的PR(-38%)，之后新发肝转移 对耐药患者cfDNA全基因组测序发现高水平的HER2扩增,结果：MET扩增,69岁女性EGFR突变NSCLC患者，一线化疗后肿瘤转移至肝、肾上腺与骨，随后接受厄洛替尼治疗 耐药后的活检标本量不足，无法进行基因分型，但血浆标本基因分型L858R和T790M阳性率分别为26%和4% 最初接受AZD9291治疗且第一次扫描检查显示缓解(-40%)，但24周后进展 耐药患者标本NGS结果： L858R阳性, T790M阴性, MET扩增阳性 免疫组化亦检测出MET蛋白过表达,Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R. Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,结果：BRAF V600E,49岁男性转移性NSCLC，19外显子缺失 一线厄洛替尼治疗11个月后产生耐药，活检T790M阳性 AZD9291治疗后PR，但5个月后肺肿块增大，并伴胸水 进展后活检标本NGS显示19外显子缺失 (8%), 无T790M, BRAF V600E突变 (6%) 一项源自患者的移植瘤研究正在进行中,Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,克服EGFR-TKI不同耐药机制进行中的研究,一代EGFR-TKI获得性耐药后诊疗思路,非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识,Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,RECIST评估疾病进展后的选择,一线TKI 治疗RECIST 评估PD,继续TKI,改为双药化疗,增加化疗 且继续TKI,一线TKI治疗RECIST评估PD,继续TKI,ASPIRATION ESMO Abst 5892 Sept.27 at 15:45,RECIST评估疾病进展后的选择,一线TKI治疗RECIST评估PD,改为双药化疗,增加化疗 且继续TKI,IMPRESS ESMO LBA6544 Presidential Symposium 1 Sept 28 16:00,RECIST评估疾病进展后的选择,ALK靶向治疗的耐药后治疗策略,一代ALK靶向药克唑替尼疗效确切，但无法避免耐药,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,无进展生存期的概率 (%),100,80,60,40,20,0,0 5 10 15 20 25,时间(月),173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0,有风险的患者人数 克唑替尼化疗,从有效到耐药：仅相差41页!,Page 1693,Page 1734,ALK-TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,IFCT-1302 CLINALK研究法国一项Crizotinib EAP研究,M. Duruisseaux et al,2015 WCLC Oral33.01,Alectinib治疗克唑替尼耐药患者的II期研究（NP28673）,Ou SHI, et al. 2015 WCLC ORAL 33.03.,*未接受化疗患者 更新数据截止日2015年4月27日,140,120,100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,PD (n=11),SD (n=18),PR (n=35),最长径总和较基线的最大变化(%),治疗缓解率,PFS,疗效可评估(RE)人群ORR：52.2%,Alectinib（Japan：Approved 9,July.2014）,AP26113(Brigatinib)用于ALK阳性的晚期NSCLC的I/II期研究,S.N. Gettinger, et al. 2015 WCLC ORAL 33.06.,第二代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药的疗效对比,77,Author | 00 Month Year,Set area descriptor | Sub level 1,克唑替尼获得性耐药后的治疗策略（2016 NCCN）,罕见突变靶点的新药研发,MET激活的各种机制都与肿瘤的发生密切相关,HGF及其受体MET通常会被表达 (通过IHC发现)1 MET基因点突变在以下肿瘤中被发现：1 PRCC NSCLC (8%) SCLC (13%) H&N (27%) MET 基因拷贝数增加/扩增： CRC (9%的晚期患者；8%的肝转移),2 神经胶质瘤 (22%),3 胃 (10%)1 7%的NSCLC患者4 MET除了作为原发驱动基因，5-20%的EGFR抑制剂获得性耐药的肺癌患者中被报道存在MET扩增46,HGF, hepatocyte growth factor/scatter factor; IHC, immunohistochemistry; PRCC, papillary renal cell carcinoma,卵巢 (4%) GBM (9%) 胃 (1%),Christensen JG, et al. Cancer Lett 2005;225:126 Fischer U, et al. Genes Chromosomes Cancer 1995;12:6365 Zeng ZS, et al. Cancer Lett 2008;265:258269 Cappuzzo F, et al. Ann Oncol 2009;20:298304 Engelman JA, et al. Science 2007;316:10391043 Menis J, et al. Transl Lung Cancer Res 2013;2:2339,第二部分: 分子富集组,第一部分: 剂量递增,克唑替尼: 首次人体试验 (A8081001研究),Cohort 6 (n=9) 250 mg BID MTD/RP2D,NCT00585195 BID, twice daily; QD, once daily RP2D, randomized phase 2 dose,Cohort 1 (n=3) 50 mg QD,Cohort 2 (n=4) 100 mg QD,Cohort 3 (n=8) 200 mg QD,Cohort 4 (n=7) 200 mg BID,Cohort 5 (n=6) 300 mg BID,ALK,MET,ROS1,患者入组条件： MET扩增的NSCLC组,病理确诊为晚期NSCLC的患者(18岁)，以及 根据RECIST v1.0具有可测量病灶 器官功能基本正常 之前治疗或手术引起的急性毒性反应已缓解(CTCAE Grade 1) 之前未接受过靶向MET或HGF的治疗,FISH用以检测存档肿瘤组织的MET扩增水平,MET 未扩增 (不符合入组条件) MET/CEP7比 1.8,MET扩增 (中度MET水平) MET/CEP7比2.25.0,MET扩增 (高MET水平) MET/CEP7比5,CEP7, chromosome 7 centromere signal; CTCAE, Common Toxicity Criteria for Adverse Events FISH, fluorescence in-situ hybridization; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,MET扩增 (低MET水平) MET/CEP7比1.82.2,研究状态和患者情况,数据分析: 2014年4月15日,数据分析时发生7例死亡 (低MET, 2例; 中度MET, 2例; 高MET, 3例) 所有死亡均是由于疾病进展，并都发生在末次研究给药的28之后,aThree additional subjects enrolled into the MET-amplified NSCLC cohort were subsequently confirmed not to meet eligibility criteria (MET/CEP7 ratio was below the lower MET level category and 1 patient had a MET mutation); they were not included in the efficacy analysis. bPatient had grade 4 pneumonia and septic shock, which was not attributed to crizotinib.,在中度及高MET组可见肿瘤缩小,aConfirmed objective responses. bBased on investigator assessment. cTwo patients in the intermediate MET group had an unconfirmed PR that was not confirmed in a second assessment.,患者靶病灶与基线相比的最佳百分比改变a,ROS1,ROS1染色体重排发生于1%的NSCLC中的肿瘤驱动基因 由于ROS1和ALK的结构相似，克唑替尼是这两个靶点的强效抑制剂,患者与方法,在欧洲人群中筛查ROS1+NSCLC的回顾性研究 入组标准： 晚期NSCLC 经FISH确诊的ROS1+ NSCLC 接受克唑替尼治疗(250mg BID) 通过National access program或非适应症使用 根据RECIST标准1.1版，评估治疗缓解情况。根据当地监管要求，获得知情同意书及IRB批准。数据集中分析。,结果(1),28例ROS1+患者接受克唑替尼治疗 中位年龄：58岁 性别比：17例女性(60%)/11例男性 除2例患者外，其余患者既往均接受过1种(n=8)、2种(n=5) 、3种(n=3)或以上(n=10)化疗 所有肿瘤均为肺腺癌，