课件：乳腺癌综合治疗概论.ppt

乳腺癌综合治疗概论,上海长海医院肿瘤科 王雅杰,乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万名妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近几年有明显上升的趋势。,乳腺癌特点,可通过普查早期发现，钼靶X可使1020的早期病人得以诊断和治疗。不仅提高治愈率，也较少了医疗费用，同时提高了病人的生存质量。 75的病人可接受保乳治疗。3cm的肿瘤可首选保乳治疗。3cm的中、晚期病人，远处转移率高，是影响生存的主要因素。因此，全身性化疗或激素治疗应尽早开始，以控制微小转移灶。根据肿瘤对治疗的反应，再决定行保乳还是根治性手术。,乳腺癌特点,属于高转移性肿瘤。即使原发肿瘤只有2cm，如分化程度为IIIII级、腋窝淋巴结3个以上阳性，其远处转移率可高达45。因此，要明确病人的危险系数，以合理制定治疗方案。 美国NSABPP01随机临床研究已证实三苯氧胺可明显降低高危妇女乳腺癌的发生率。 患有一侧乳腺癌的妇女，对侧乳腺的发生率每年约增加1，三苯氧胺可降低对侧乳腺的发生率,乳腺癌病因学,初潮年龄 绝经年龄 周期间隔 初产年龄 哺乳 遗传 增生性乳腺良性疾病 饮食 肥胖,乳腺癌患者易感基因 BRCA1和BRCA2 调节细胞生长、分化 显性相关突变频率0.33%,(5%) 与25%乳腺癌患者联锁 女性BRCA1突变携带者: 87%终身危险度: 20%,40岁; 51%,50岁; 87%,70岁,乳腺癌的治疗 乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病 受体内多种因素的影响 其治疗应包括全身和局部两部分 局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果,目前的对策,合理使用综合治疗方法 在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤 尽可能实施个体化方案 创造生理、心理双重康复的条件,治疗方案制定依据,预后因素分析 治疗手段的适应证和限制 治疗经济学,预后因素与治疗选择,腋窝淋巴结： 43的乳腺癌位于外上象限，腋窝淋巴结受侵的部位、转移的数目，是评估病人预后的主要指标。 原发灶大小：原发灶大小可以影响淋巴结转移率。,原发癌大小、淋巴结转移与5年生存率 5cm 淋巴结转移 例数 生存率 例数 生存率 例数 生存率 全组 328 93.6 982 78.0 475 55.1 （-） 226 96.7 510 89.3 185 74.3 （+）13 39 84.9 222 78.4 117 51.5 （+）46 5 80.0 6 77.8 62 44.8 （+）7 6 77.6 113 50.9 114 34.9 上海医科大学肿瘤医院资料（中华外科杂志1991 ）,组织学分级 （Bioom-Richardson RBS 1957）,腺管形成： 1(75%)、2(1075)、 3(3)分 35分 I级 67分 II级 89分 级 分析了1409例病人，I、级的5年存活率分别为75、47和32。,激素受体,雌激素受体（ER）：一种能与雌激素结合的蛋白质，两者结合成复合体后转向核内，引起基因的转录，刺激DNA合成新的蛋白质，使细胞增殖，其中，包括孕激素受体（PR）的合成。 激素受体阳性病人的细胞分化程度较好，无病生存率和总生存率都较激素受体阴性病人长。,Her-2/neu基因,一种转化基因，该基因的扩增或过度表达与乳腺癌的发生、生物学行为及预后有一定关系。 有淋巴结转移组病人，无论是单因素还是多因素分析都显示：Her-/neu基因扩增与预后有关。 无淋巴结转移组病人，Her-/neu基因扩增与预后的关系还未定论，尚需进一步观察。,肿瘤浸润,浸润成分比例与淋巴结转移相关 除髓样癌外，间质炎症反应明显者淋 巴结转移率高。 浸润性乳腺癌间质血管成分越丰富， 其淋巴结转移机会越多。 皮肤及乳头侵犯者，淋巴结转移率高。 淋巴管及血管瘤栓者，复发率高，远 处转移机会多。,制定治疗方案所需组织学资料 组织学类型 分级 有否血管、淋巴管侵犯 非浸润癌的比例 每组淋巴结清除及阳性数包膜是否受侵 激素受体情况,4种主要治疗手段的适应证和限制 治疗手段 主要适应证 主要限制或失败原因 手术治疗 局限性肿瘤 1.局部扩散 2.潜在的远处转移 放射治疗 区域性肿瘤 1.剂量限制性毒性 2.放射抵抗(原发和继发) 3.潜在的远处转移 化学治疗 晚期或转移性 1.缺乏理想的选择性 肿瘤 2.全身性毒性 3.屏障限制 4.抗药性 生物治疗 残留肿瘤 1.肿瘤负荷不能过大 2.免疫抗拒,手术策略,原位癌：局部切除或定位活检 早期： 保乳手术 进展期：根治性手术 或新辅助化疗 肿瘤明显缩小后保乳 晚期： 保守性治疗,乳腺癌根治术,适应证： 进展期包括大部分、期乳腺癌 禁忌证： 有远处转移 有重大疾病不能耐受手术 一般情况太差,改良根治术,多年大量临床资料证明其疗效与根治术无统计学差异 术后并发症和外观都优于根治术 目前有取代标准根治术的趋势 胸肌受侵犯者不适合行改良根治,乳腺区域切除腋窝淋巴结清除术 （保乳治疗）,适应证： T3cm 原位癌成分50% 新辅助化疗后肿块小于2cm者,禁忌证： 多发性病灶 中央区病灶 乳房体积过小,单纯乳房切除术,适应证： 一般情况不佳无法耐受根治术 姑息性晚期乳腺癌治疗 特殊类型的乳癌 叶状囊肉瘤,前哨淋巴结活检术,原发肿瘤发生淋巴转移所必经的第一淋巴结 方法是用同位素或染料作示踪剂,乳腺癌化疗治疗,乳腺癌是实体瘤中对化疗比较有效的。除临床常用的一些药物如环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶和氨甲喋呤外，新近开发的药物如诺维本、紫杉醇及希罗达等也越来越广泛地应用在乳腺癌的化疗方案中。口服的希罗达对蒽环类、紫杉类耐药的乳腺癌有30的缓解率，且全身毒性较轻，易被接受。 自体外周血干细胞支持下的大剂量化疗可使晚期乳腺癌病人的生存期延长，但有一定的并发症和死亡率。因而，能否提高提高化疗剂量来提高疗效，尚需进一步证实。,随着对“ 早期”乳腺癌发生播散理论的进一步认识，手术全身治疗相结合的现代治疗模式已被更多的学者所接受。对高危病人的新辅助化疗成为目前研究的热点。 新辅助化疗的好处： 1.防止微小转移灶的发生 2.使原发灶缩小，争取保乳手术，提 高生存质量 3.获得肿瘤对化疗敏感性的信息,化疗适应证,LN： LN2/3病人、LN1/3病人将因出现全身转移而致治疗失败 ER、PR： CerbB-2：P185表达的乳腺癌对蒽环和紫杉类药敏感，对三苯氧胺不敏感 年龄和月经状况：绝经前妇女，腋淋巴结(+)，无论受体状态如何，均宜进行辅助化疗。绝经后妇女，腋淋巴结(+)，ER()，应选择化疗；如腋淋巴结(+/-)，ER(+)，首选激素治疗。,CMF方案,绝经前 局部复发率降低：50 死亡率降低：40 绝经后 局部复发率降低：18 死亡率降低：3 （Bonadonna）,2019/8/8,30,可编辑,乳腺癌放射治疗,根治术后的辅助放疗适应证(医政司-诊治规范) T分期 腋淋巴结转移数 病变部位 放疗部位 TI T2 O 外侧 不放疗 Tl T2 0 内侧、中央 内乳、锁骨区 TI T2 13 任何象限 内乳、锁骨区 T3 T4 任何数 任何象限 内乳、锁骨区、胸壁 任何 T N2 任何象限 内乳、锁骨区、腋窝、胸壁,放疗适应证,保留乳房术后的根治性放疗适应证 腋窝淋巴结状况 病变部位 放疗照射部位 腋窝未清扫淋巴结 任何象限 乳腺、锁骨区、内乳、腋窝 腋窝清扫淋巴结(一) 外象限病变 乳腺 内象限病变 乳腺、锁骨区、内乳 腋窝清扫淋巴结(十) 任何象限 乳腺、锁骨区、内乳、腋窝？,绝经前高危(N+)根治术后化疗 放疗意义,1982-1989(stageII-III) 1708例 丹麦Overgaard.M CMF(8疗程)+放疗 CMF9疗程 852例 856例 局部复发(转移) 75(9%) 277(32%) 单纯转移 287(34%) 219(26%) 单纯局部复发 44(5%) 221(26%) P0.001 N. Eng. J. Med.1997 Oct.337:949,绝经后高危(N+)根治术后激素治疗 放疗意义,丹麦Overgaad Lancet 1999,353:1641 首次复发部位 总计 三苯氧胺+放疗 三苯氧胺 1375 686 689 单纯远转 438(32%) 269(39%) 169(25%) 局部复发 233(17%) 30(4%) 203(29%) 局部+远转 61(4%) 22(3%) 39(6%) 总复发率 732(53%) 321(47%) 411(60%) 10年总生存率 (45%) (36%) P0.03 10年无瘤生存率 (36%) (24%),乳腺癌内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的依据,激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统，使病人的E2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。,内分泌治疗的分类,非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、 垂体 放疗 照射双侧卵巢 药物治疗：竞争性治疗 添加性治疗 抑制性治疗,激素类药物的作用,垂体 卵巢 肿瘤 雄 肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺) 脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞 GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶）,LHRH类似物,与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。 适应证：绝经前或围绝经期的病人 有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好） 绝经后10，不如其它内分泌药 物,戈舍瑞林（goserelin） 3.6mg,每月一次皮下注射 亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射 副作用：60的病人面部潮红 起效时间：1个月闭经率近100,抗雌激素药物,三苯氧胺（ Tamoxifen） 与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。除了直接抑制作用外： 抑制体内主要的循环雌激素形式硫酸雌酮去硫酸化，显著降低游离的雌二醇 提高性激素结合蛋白，使循环中的雌二醇进一步降低 促进白介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理,TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。 TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50乳癌又有复发。 起效时间：412周 适应证：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510 副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少,TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究 The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG,总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明： 早期乳腺癌病人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38，总死亡年危险度降低17。,TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究 The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG,绝经后及受体阳性病人更为受益，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比例分别为21、28和50（P0,00001） 因此，推荐TAM的最佳给药时间为5年,孕激素类药物 1,抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。 诱导肝 还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。 与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。 抑制ER在细胞核内的积聚。 降低I L6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。,孕激素类药物 2,药物：甲羟孕酮 前46周1000mg/日，然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日 适应证：绝经后病人 有效率：总缓解率约28（1456）。绝经10年以上50，不足5年20。 副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压,芳香化酶抑制剂 1,芳香化酶：是细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。 绝经后妇女的雌激素70以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“ 药物肾上腺切除”。,芳香化酶抑制剂 2,药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide） 兰他龙（Lentalon） 来曲唑（Letrozole Femara） 瑞宁得（Anastrozole） 适应证：绝经后病人 有效率：3040 测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有助于预测芳香化酶抑制剂治疗的效果,氨鲁米特 对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征 用药剂量：250mg，2/日，14天后可增加至 250mg， 4/日。配合可的松30mg。 兰他隆 是雄激素的类似物，可作为芳香化酶作用的底物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活。 用药剂量：250mg，1/14日,选择内分泌治疗的依据,ER状态： ER 有效率50，ER有效率10%。 绝经状态: 绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 （负反馈）， LH-RH类似物可达到“ 卵 巢切除”效果。 受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳。 生物学标志物：C-erbB-2 药物毒副反应：,临床用药选择,促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。 TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率10。故常用TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物。,乳腺癌生物治疗,Herceptin是美国FDA通过的第一个用于实体瘤治疗的单克隆抗体，它对Her-2/neu (