课件：MM治疗模式的演变.ppt

多发性骨髓瘤治疗模式的演变,多发性骨髓瘤治疗模式的变化,MM传统治疗模式 新药的出现和对CR价值的思考 MM新兴治疗模式,1,MM传统治疗模式,传统治疗模式,初治诱导治疗 常规化疗,适合移植者 非烷化剂药物,不适合移植者 烷化剂药物,初治患者诱导方案 适合移植者 非烷化剂药物(HD-Dex, VAD)诱导 不适合移植者 烷化剂药物(MP, VBMCP, VMCP/VBAP),多发性骨髓瘤的常规化疗药物,Class I: 糖皮质激素 Class II: 细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药或大剂量 蒽环类抗生素 短期使用,移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗12 -18个月,移植患者 短程诱导治疗（糖皮质激素） 大剂量化疗（烷化剂）,非移植患者 长期低剂量 烷化剂 + 糖皮质激素,传统治疗的目标和策略,治疗目标 获得缓解，达到本次治疗的平台期 并不强调获得缓解的程度 治疗策略 适合移植者 “干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段 不适合移植者 烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月,疗效评价标准1,1972年SWOG （西南肿瘤工作组）疗效标准临床缓解 血清M蛋白下降75以上 尿M蛋白下降90以上 骨病稳定 血钙正常 骨痛和体力状态评分改善,1998年张之南MM国内疗效评价标准 直接指标: 1血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上； 2浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上； 3溶骨性损害再钙化。 间接指标: 1骨髓中浆细胞减少80%以上或降至5%； 2血红蛋白上升20g/L，持续1个月以上； 3高血钙降至正常； 4血尿素氮降至正常； 5日常生活自理状况改善两级以上。,疗效评价标准2,部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，同时间接指标至少有二项达到要求； 进步：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间接指标达到要求，或者血清或尿中M蛋白减少20%至50%，或者浆细胞肿瘤缩小20%至50%； 无效：未达到上述要求。 日常生活自理状况：1级：有症状，不影响正常生活；2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天；3级:可自理日常生活，但需卧床休息多于半天；4级：卧床不起，不能自理生活。,疗效评价标准2,初治患者常规化疗的缓解率欠佳,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,预期存活患者比例,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2P .1; NS),Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,6 年,MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA,1,2,3,4,5,27 项随机试验; 6633名患者,常规化疗OS：联合化疗（cct） vs MP方案,2,新药的出现和对CR价值的思考,多发性骨髓瘤治疗的新型药物,Class I: 糖皮质激素 Class II: 细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药 或 大剂量 蒽环类抗生素 短期使用,Class III: 蛋白酶体抑制剂 Class IV: 免疫调节药物,MM治疗的两类新型药物,新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率,MM治疗获取CR有价值吗？,观点1： 多发性骨髓瘤在血液肿瘤中属于惰性一类； MM的每次治疗只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长生存的目的； 医生在临床上遇到一些用传统治疗PR的患者，虽然没有达到CR，但带瘤生存也在5年以上（从诊断MM算起）； 强化疗等方法可能提高总缓解率和CR率，但病人如果不耐受，反而有可能弊大于利； 从国内治疗现状来看，移植的患者仍然是少数，而传统化疗很少能达到CR；即使获得CR，疾病迟早要复发。 所以，不必追求CR，MM治疗目标是获得缓解，达到平台期！,MM治疗获取CR有价值吗？,观点2： 多发性骨髓瘤的惰性是相对于某些疾病而言的，MM从诊断算起中位生存期30个月，在不能治愈的情况下，使MM成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标； 大样本统计数据表明MM常规化疗中位OS 30个月，25患者生存超过5年，5患者生存超过10年；临床遇到一些长生存的患者是少数幸运儿，总体生存仍不理想； 随着复发次数增多，再次获得缓解更加困难，平台期越来越短，直至死亡；所以只有每次治疗都努力获得高质量的缓解和较长的TTP，才可能有较长的总生存期和较高的生存质量； 多项研究表明：CR和长生存密切相关！ 所以，每次治疗的目标是获得高质量的缓解（CR），从而延长生存时间，提高生存质量！,争论的关键在于： MM治疗中，CR与长生存相关吗？,支持“相关”的证据,IFM 90: 移植 vs. 常规治疗 获得CR + VGPR患者OS 更好 - Attal NEJM1996 IFM 94: 一次 vs. 双次移植 OS与患者获得最大疗效相关 - Attal NEJM 2003 Total Therapy I & II: 获得CR患者OS更好 - Barlogie NEJM 2006 and Blood 2006 ECOG 9486: VBMCP vs. VBMCP + IFN 获得CR患者OS更好 - Kyle Cancer 2006,668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗 以严格的CR判定标准，取得CR者有更长的4年OS及EFS 但是，PR与 PR之间的结果无显著差异,Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004.,支持“相关”的证据,缓解类型 % 患者 (12个月时),Facon T et al. JCO. 2006;ASCO Annual Meeting Proceedings. Abstract 1,IFM99-06: MP vs. MPT vs Mel100 x 2 治疗6575岁MM患者,MP：6周一个疗程，共12个疗程 18个月的治疗,MEL100x2 ：VADx2; 环磷酰胺3 g/m2; SCT x2以马法兰100 mg/m2预处理 6个月的治疗,支持“不相关”的证据,Time from randomization (month),Proportion,IFM 99-06: OS,Facon T et al. JCO. 2006;ASCO Annual Meeting Proceedings. Abstract 1,MP vs MP-T p=0.0008 MP vs Mel p=0.55 MP-T vs Mel p=0.004,支持“不相关”的证据,如何理解以上证据？ MM治疗中，CR与长生存相关吗？ 影响生存的其他因素？,加用万珂的TT3试验,患者: 303 例新诊断多发性骨髓瘤；中位年龄：59 岁 剂量和方案: 2个疗程 V-DTPACE，马法兰预处理的序贯SCT，沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE巩固治疗，第2年VDT维持，第34年沙利度胺+地塞米松维持 疗效:,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,与TT2比较，TT3可以显著提高CR率(p=0.003), CR持续时间(p=0.008), EFS(p=0.0003), 同时有改善OS的趋势(p=0.16),新诊断MM的II期试验目的: 与TT2相比，增加CR率和延长EFS/OS，促进序贯移植完成率和减少复发；明确特定基因改变是否预测生存的延长,Newly Diagnosed,2019/8/8,23,可编辑,预后因素: 基线资料中与OS/EFS相关的单因素分析,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,*GEP: Gene Expression Profile（基因表达谱）,加用万珂的TT3试验,Newly Diagnosed,VMPT疗效的预测因子,患者: 30例，12次既往治疗 (53% 有2次既往治疗). 中位年龄:66 岁; 剂量和方案: 6个疗程（35天一个疗程） 万珂 1.0, 1.3, 和 1.6 mg/m2 静脉注射，第1, 4, 15和22天 马法兰 6 mg/m2 口服和泼尼松 60 mg/m2 口服，第1-5天 沙利度胺 50 mg 口服，第1-35 天 疗效,Palumbo AP, et al. ASCO 2007, abstract # 8048,1年PFS: 61% 1年OS: 84%,RRMM的I期研究 终点: 寻找能预测VMPT疗效的基线参数；确定能够从VMPT获益的患者亚组。,RRMM,VMPT疗效的预测因子,单因素分析的预测因子,Palumbo AP, et al. ASCO 2007, abstract # 8048,安全性: 级不良事件包括粒细胞减少，血小板减少，贫血，感染和周 围神经病变 结论: VMPT的缓解率高,RRMM,CR is very important, while other factors may also have effect on OS. 缓解质量：从总体来看，获得CR的患者比PR的患者生存时间更长，缓解持续时间更长，无论这种疗效是通过移植或化疗获得。sCR的引入对缓解质量提出了更高的要求。 治疗持续时间：是否巩固或维持治疗可能影响OS？ 危险因素：高危人群PFS更短，复发更快，这提示：同样获得CR/PR的患者，其复发快慢和生存时间有明显的个体化差异的原因，是否在于危险因素不同？(e.g. b2-MG 、CRP、细胞遗传学异常等) 其他？,影响MM生存期因素的探索,3,MM新兴治疗模式,新兴的治疗模式,+ 新型药物 Bort + Dex, PAD Len + Dex TD, VTD 治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段,+ 新型药物 MPT MPV MPR 治疗目标：CR,注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药,多发性骨髓瘤的一线治疗: 新型药物联合方案,A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.,多发性骨髓瘤的一线治疗 硼替佐米作为基础用药 (Phase II),新药应用于初治患者移植中的疗效,硼替佐米一线治疗的生存数据,2007 IMW (International Myeloma Workshop)的报道 VMP: 38个月时OS 85 PADSCT：2年时OS 95% VDD：16个月时OS 100 ,复发MM患者的治疗,既往治疗 Dex / VAD HD Mel + SCT MP / VBMCP TD or MPT,硼替佐米,Lenalidomide,Chemotherapy,ASCT,Thalidomide,复发或难治性,Lenalidomide + Dex 治疗复发MM,适应症为二线治疗: 基于其疗效较标准治疗有显著提高 毒副作用：可以预期和控制,Phase III MM-009 和 -010,Stadtmauer EA et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18S):446s abstract 7600,硼替佐米单药治疗复发MM,P value from log rank test,Sonneveld et al. IWM 2005; abs 721 Data on file; Millennium Pharmaceuticals, Inc.,Phase III APEX Trial,适应症为二线治疗: 基于其疗效较标准治疗有显著提高 毒副作用：可以预期和控制,Niesvizky R, et al. ASH 2006, abstract #3529,硼替佐米治疗缓解质量与OS的关系,存活患者比例,时间 (月),DOXIL-MMY-3001临床研究设计,随机分组,硼替佐米同上 + 脂质体阿霉素（Pegylated liposomal doxorubicin） 30 mg/m2 第4天,硼替佐米 1.3 mg/m2 第1, 4, 8, 11天，21天1个疗程，最多8个疗程,主要研究终点：TTP 次要研究终点：OS, ORR, 安全性,646 患者: 复发和/或难治性骨髓瘤 分层： 1. b2m (2.5，2.5但 5.5, 5.5) 2. 缓解 vs. 疾病进展,治疗至: - 疾病进展 - 无法耐受毒性 - 最多给药8疗程 (疾病仍处于持续疗效反应除外),Orlowski R, et al. Proceedings Amer Society of Hematology 2006,疗效,Orlowski R, et al. Proceedings Amer Society of Hematology 2006,疾病进展时间,2007年5月，万珂联合楷莱治疗复发MM已获FDA审批通过,Orlowski R, et al. Proceedings Amer Society of Hematology 2006,长征医院治疗RRMM的疗效总结,TTP: 万珂组vs.沙利度胺组,*万珂组中位TTP和1年TTP率分别为15个月（95CI 9.7