课件：大环内酯类林可霉素类及肽类抗生素.ppt

大环内酯类、林可霉素类及肽类抗生素,Macrolides, lincomycins and peptidic antibiotics,抗感染药物,抗生素,合成抗细菌药,抗真菌药物,抗病毒药 抗原虫药,-内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 头霉烯类 青霉烯类 碳青霉烯类 单环类 -内酰胺酶抑制剂的复方制剂,大环内酯类 林可霉素类 氨基糖苷类 四环素类 氯霉素类 甘氨酰环素类 糖肽类 抗结核药,喹诺酮类 硝咪唑类 磺胺类 呋喃类 恶唑烷酮类,抗真菌抗生素 合成抗真菌药,大环内酯类,1,糖肽类,林可酰胺类,2,3,Thank You !,是一类具有1416元大内酯环特征结构且抗菌作用相近的抗生素，均呈弱碱性，微溶于水。 第一代：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等 第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。 第三代：酮基大环内酯类 替（泰）利霉素,大环内酯类,14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（米欧卡霉素）,大环内酯类,大环内酯类抗生素的共性,体内过程 抗菌谱相似 抗菌机制相似 耐药性相似 临床应用 不良反应,【体内过程】 红霉素易被胃酸破坏，口服吸收少；新大环内酯类（罗红霉素）对胃酸稳定，口服生物利用度高。 红霉素体内分布广（扁桃体、中耳、肺、痰、胸腹水、前列腺），但不能通过血脑屏障；新大环内酯类血药浓度、组织体液及细胞内浓度比红霉素高。 红霉素主要经肝代谢，胆汁排泄；新大环内酯类血浆半衰期长。,大环内酯类抗生素体内过程,【抗菌谱】 红霉素 金葡、表葡、溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆菌以外的厌氧菌 军团菌、支原体、衣原体、螺旋体 罗红霉素 对流感杆菌、卡他莫拉菌作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿，对嗜肺军团菌作用略强于红霉素。 克拉霉素 对G+的抗菌活性最强，对流感杆菌较红霉素增高，对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强。 阿奇霉素 对大多数G+的抗菌活性较红霉素强，对G-的作用明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强。,大环内酯类抗生素抗菌谱,【抗菌机制】 大环内酯类与细菌核糖体50S亚基结合，阻断转肽作用和抑制mRNA的移位，从而阻碍细菌蛋白质合成而发挥抑菌作用。,大环内酯类抗生素抗菌机制,快效抑菌药,细菌核糖体70S,50S亚基 30S亚基,哺乳动物核糖体80S,60S亚基,40S亚基,大环内酯类之间存在交叉耐药性，但不持久，停药数周可恢复敏感性。,【耐药性】,靶位改变；,产生灭活酶；,主动外排系统,耐药机制：,大环内酯类抗生素耐药性,链球菌感染：咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏者） 百日咳：携带者的治疗/密切接触人员的预防 根除白喉棒状杆菌 不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程 幽门螺杆菌：克拉霉素应用最广 性传播疾病（STD） 社区获得性肺炎（CAP）,大环内酯类抗生素临床需求,支原体,肺炎支原体：红霉素,发酵支原体：阿奇、克拉,感染,沙眼衣原体感染： 阿奇霉素是一线选择,肺炎链球菌体外监测对大环内酯类耐药时，阿奇霉素临床应用仍然有效。,【不良反应】,大环内酯类抗生素不良反应,内酯环上的双甲基氨诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动,Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速,药疹、药热。间质性肾炎，肾功能衰竭。,大环内酯类抗生素的特点,抗菌谱窄：需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体 不同品种间交叉耐药 碱性环境中抗菌活性较强，尿路感染时要碱化尿液 血药浓度低，组织（如巨噬细胞、前列腺）浓度相对较高 药物不易透过血脑屏障,主要经胆汁排泄，进行肝肠循环 毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物 细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体,大环内酯类抗生素的特点,2019/8/8,16,可编辑,只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑制剂，可使多种药物消除率降低,大环内酯类药物相互作用,茶碱类 卡马西平 阿司咪唑 华法林 地高辛 环孢素 西沙比利,大环内酯类抗生素阿奇霉素,口服后吸收迅速，体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10100倍 ，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高 。t1/2为3548h。 在社区获得性肺炎中作用独特：抑制致病因子肺炎链球菌溶血素（肺炎链球菌最重要的一个致病因素）的分泌；抗炎；免疫调节作用。 对铜绿假单胞菌有效（对大环内酯类药物传统的标准治疗浓度不敏感）。抑制铜绿假单胞菌的粘液分泌，增强粘液纤毛的清除作用。 增强中性粒细胞活性和功能，作用于细胞因子的产生，影响其他介质和功能。 独特的药动学细胞内浓度高（对细胞内病原体和巨噬细胞的作用 ） 对不典型病原体的独特作用解脲支原体，被推荐用于泌尿生殖系统支原体感染。 内酰胺类+大环内酯类治疗方案降低CAP病死率，临床效果不低于氟喹诺酮类。,克林霉素（clindamycin） 林可霉素（lincomycin） 【体内过程】 林可霉素口服受食物影响，克林霉素（林可的半合成品）口服吸收迅速完全；吸收后两药组织分布广，在唾液、痰、关节和多数组织均可达有效浓度，骨髓浓度高，可通过胎盘，但不能透过正常脑膜。,林可酰胺类（林可霉素类）,【抗菌谱】 对金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌和肺炎球菌抗菌作用强。 对脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌及支原体和沙眼衣原体也有效。 对各类厌氧菌有良好抗菌作用：梭状芽胞杆菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌、奴卡菌及放线菌属。,林可酰胺类（林可霉素类）,【抗菌机制】 与大环内酯相似，两药与细菌核糖体50S亚基结合，阻断转肽作用和mRNA移位而抑制蛋白质合成。对G杆菌无抗菌作用。,林可酰胺类（林可霉素类）,典型表现： 抑菌活性,高浓度时： 杀菌活性,【耐药性】 耐药菌株日益增多，两药可呈完全交叉耐药。 耐药机制： 细菌摄取药物能力下降； 50S亚基对药物亲和力降低； 红霉素酯酶的存在（与大环内酯类有交叉耐药性）。,林可酰胺类（林可霉素类）,【不良反应】 胃肠反应多见，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。 偶见肠道菌群失调、皮疹、药热、中性粒细胞减少。 静脉给药可致血栓性静脉炎。,林可酰胺类（林可霉素类）,吸收：可静点可口服，生物利用度90%，食物对吸收影响极小； 分布：无论何种给药途径，血清浓度极佳；组织穿透性佳，包括骨骼；可透过胎盘屏障，可渗入乳汁，禁用于孕妇及婴儿；穿过血脑屏障极少。 排泄：主要肝脏代谢，半衰期：2.33h； 透析时不被清除。,克林霉素作用特点,体内分布：骨髓组织浓度最高 临床应用： 敏感细菌引起的骨髓炎和骨关节感染 盆、腹腔感染的联合治疗（覆盖厌氧菌）,克林霉素临床需求,厌氧菌对其耐药性增加,糖肽类抗生素,糖肽类抗生素在结构上共具高度修饰的七肽骨架,依据所含氨基酸的不同可分为四个族 vancomycin族 ristocetin族 avoparcin族 synmonicin族,代表药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,作用靶点： 细菌胞壁成分D-丙氨酰-D-丙氨酸 作用机制： 干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解,万古霉素（vancomycin） 药动学：口服不吸收，肌注引起组织坏死，须静脉给药。 对G+菌作用强： 葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌、溶血性和草绿色链球菌高度敏感，对厌氧菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌敏感。 对G菌作用弱。 抗菌机制：抑制细菌细胞壁合成 临床应用：耐药金葡菌或对-内酰胺类抗生素过敏的严重感染，如心内膜炎、败血症、骨髓炎、肺部感染等。 不良反应：多而严重，静脉给药引起静脉炎，偶致过敏反应，最严重的是耳毒性和肾毒性。,糖肽类抗生素,糖肽类抗生素,替考拉宁（Teicoplanin ）,来源：游动放线菌经发酵、提取后得到 特点：亲脂性增强，在治疗上表现出比万古霉素更多的优势 （1）具有较低的毒副作用，特别是明显低的肾毒性 （2）具有比万古霉素长得多的半衰期，每天仅需注射一次 （3）具有比万古霉素更方便的给药途径，可以采用静脉注射或肌肉注射方式给药，利于门诊治疗和被患者接受 （4）体内抗菌活性为万古霉素的数倍，与其它抗生素联用的安全性高，且具有长的抗生素后效应 （5）对金葡菌的作用比万古霉素更强，不良反应更少,由于替考拉宁独特的作用机制，很少出现耐替考拉宁的菌株。所以对青霉素类及头孢菌素类，大环内酯类，四环素类和氯霉素，氨基糖苷类和利福平耐药的革兰阳性菌，仍对替考拉宁敏感 。,不良反应肝损害,表现：以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害 如果