课件：血色病欧美诊疗方案.ppt

血色病的欧美诊断治疗规范,李 丽, 贾继东, 王宝恩 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,血色病概述,血色病( hemochromatosis)是北欧白人中最常见的遗传性疾病,其人群中的发病率可达1 /200人。基本发病机制为组织器官内铁过度沉积导致细胞病变,通常累及肝脏、胰腺及心脏从而表现为肝硬化、肝癌、糖尿病及心脏病等严重并发症。为规范血色病的诊断和治疗,1999年欧洲肝病协会(EASL)在循证医学基础上形成血色病国际共识意见 1 ; 2001年,美国肝病协会(AASLD)公布了血色病诊断和治疗指南 2 ; 2005年,美国医师协会公布血色病筛查指南 3 。在我国,血色病属于少见病,为提高对血色病的诊疗水平,本文根据上述共识及指南,对欧美血色病的诊疗规范作一介绍。,血色病的概念,广义的血色病( hemochromatosis, HC)是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官,并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。遗传性血色病( hereditary hemochromatosis, HH) ,也称原发性血色病,是由于先天性铁代谢异常造成上述结果的遗传性疾病。继发性血色病是由于其他疾病或治疗措施所导致体内铁过度沉积。,血色病的分类,1、遗传性血色病 血色病基因( haemochromato2 sis gene, HFE gene) 相关: C282Y纯合子型、C282Y/H63D杂合子型、其他类型基因变异; 非HFE相关:成人型、幼年型; 常染色体显性遗传性血色病:仅有所罗门群岛报道的一个家系。,血色病的分类,2、继发性血色病 继发于无效造血的贫血(如地中海贫血,铁粒幼细胞性贫血) ;溶血性贫血； 反复输血(如再生障碍性贫血的治疗) ; 慢性肝病; 摄入铁过多; 代谢不良铁过量综合征; 血铜蓝蛋白缺乏症; 先天性转铁蛋白缺乏症; 新生儿铁超负荷。,HH的遗传基础,1996年发现的HFE基因位于第6号染色体的短臂，编码由343个氨基酸残基组成的HFE蛋白,HFE蛋白主要分布于人体消化道上皮细胞,在十二指肠隐窝细胞中分布最多，通过与转铁蛋白受体( transferrin receptor ,TfR)结合形成复合物抑制细胞对含铁转运蛋白摄取,因而在控制小肠铁吸收的过程中起关键作用。,HH的遗传基础,HFE基因缺陷主要表现为G向A 的错义突变(C282Y) ,导致HFE蛋白产物第282个氨基酸位点胱氨酸被酪氨酸取代, HFE 蛋白双硫键发生断裂,影响其与TfR的结合,对铁吸收的反馈抑制作用消失,引起肠道铁的过度吸收。另一基因突变(H63D)表现为蛋白产物第63个氨基酸位点组氨酸被天冬氨酸取代,其突变意义尚不明确。,HH的遗传基础,第6号染色体两个等位基因均出现C282Y变异为纯合子状态(C282Y/C282Y) ,一条染色单体发生C282Y变异, 另一条为H63D 变异为杂合子状态(C282Y/H63D ) , HH 患者中90% 以上被发现为C282Y/C282Y纯合子, C282Y/H63D 杂合子约占3%5%。,HH的遗传基础,C282Y/C282Y对于表型HH的出现阳性预测值准确性很高, 60%以上的C282Y/C282Y个体可出现铁超负荷。影响HFE基因外显率的非基因因素包括:生理和病理性失血、饮食中铁的摄入、饮酒。尽管绝大多数有HH 家族史的北欧白人与HFE基因变异有关,而在其他人群中,非HFE基因可能起重要作用。,血色病的流行病学,EASL援引一项流行病资料显示,全世界1870岁人口中HH的发病率为( 1. 53) /1 000人,男女为2. 21,女性发病年龄较晚,病情较轻,可能与月经及妊娠反复失血有关。最近一项血色病及铁过量筛查研究结果表明, HFE变异频率因种族及地区不同而异, C282Y及H63D基因型在白人中最为常见; C282Y基因型以亚洲人最低;黑人H63D基因型发生最低,而野生型HFE基因最高;西班牙人发生HFE变异的地区差异最大 4 。,血色病的分期,AASLD将HH的临床进展分3个阶段: 无临床意义的铁沉积(020岁,实质铁贮积在05 g ) ; 无症状性铁过量(约为2040 岁,实质铁贮积在1020 g ) ; 器官损害(通常40岁以后,实质铁贮积20 g以上) 。,血色病的临床特点,各系统表现及出现频率: 一般症状: 虚弱(60% ) ; 关节症状:关节痛/关节炎(30% 40% ) ;肝脏表现: 肝肿大/肝硬化( 13% 60% ) ; HCC,5%; 内分泌功能异常:糖尿病10% 30%;性功能异常10% 40%; 心脏表现: 心律失常( 20% 29% ) ,心力衰竭(15%35% ) 。对先证者的研究表明, 5%的肝硬化患者诊断时是无症状的,而40岁以上的C282Y纯合子患者中只有5%没有出现HH表现型。,血色病的诊断,EASL认为,具有铁过量证据和肝脏结构或功能受损是诊断HH的基本标准。值得注意的是,血色病的定义是基于表型而非基因型,检测到C282Y/C282Y表示基因形式的HH存在, C282Y/C282Y不伴铁过量的个体被认为是HH基因变异携带者,而同时出现铁过量方可临床诊断HH。同时应注意将HH与继发性HC相鉴别。AASLD推荐的诊断流程强调早期发现HH患者。,1、 检测血清间接铁沉积指标,空腹转铁蛋白饱和度( transferrin saturation,TS) : 适用人群: 怀疑铁过量或年龄大于20岁、一级亲属中有确诊HH的患者; 用于筛选一般成人的铁过量状态。TS用于诊断HH的截断值:女性空腹TS 50%、男性空腹TS 60%时, TS诊断HH的敏感性为0. 92,特异性为0. 93,阳性预测值为86%。为避免漏诊,一般降低TS的截断值至45%,并根据情况进一步分析。,血清铁蛋白: 血清铁蛋白是非特异性指标,在炎症、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、肿瘤性疾病时均可升高。血清铁蛋白与TS合用,对HH的阴性预测值可达97% ,超过任何一项指标单独应用的准确性。在确诊的HH患者中,血清铁蛋白1 000 ng/mL是准确预测肝纤维化的指标。,血清铁:单独应用缺乏特异性,用于诊断HH的阳性预测值和阴性预测值分别为61%和87%。,2、基因检测,适用范围: 空腹TS 45%、血清铁蛋白升高者,需行C282Y及H63D基因型的检测; 一级亲属中有确证HH的患者,不论TS或血清转铁蛋白水平高低,均推荐进行基因变异分析。,2019/8/8,18,可编辑,检测意义:确定诊断和指导治疗。 40岁以下、血清铁代谢指标异常而血清铁蛋白 1 000 ng/mL、没有临床肝病证据(转氨酶升高,肝肿大等) C282Y纯合子个体,可确诊并直接放血治疗而不必行肝活检。 40岁以上,或伴有转氨酶升高、存在临床肝病证据、血清铁蛋白1 000 ng/mL 的C282Y纯合子,可确诊,但应行肝活检以明确肝纤维化的存在与否及程度。 C282Y/H63D杂合子,或铁沉积指标阳性的非HFE变异的患者,存在肝病临床或实验室检查证据时,推荐进行肝活检,以鉴别肝病病因。,3、肝活检,以往认为肝活检是诊断HH的金指标,随着基因检测的出现,肝活检的作用由诊断疾病转向对已确诊患者进行预后评价。,检测内容: HE及Masson三重染色:进行组织学和肝纤维化分期; 铁的定量检测:普鲁士蓝染色,可反映肝铁沉积的程度及细胞内分布的情况;肝铁浓度( hepatic iron concentration, H IC)检测,是评价肝铁沉积的首选指标;肝铁指数( hepatic iron index , H II=H IC /年龄) ,反映铁沉积的速度。,标本采集: 检测H IC要求穿刺组织长度至少2. 53 cm,切下0. 51 cm组织放入干燥管或10%甲醛(不能放入盐水中,可使铁析出)中;其余组织进行常规组织学检测及普鲁士蓝染色。石蜡包埋组织也可用于铁的定量检测。,临床意义: 正常人H IC 1 800g/g (肝脏干重) (相当于32 mol/g) ; Sallie 等发现, H IC 14 000g/g,几乎不可能发生肝纤维化; H II超过1. 9molg- 1 y- 1是C282Y纯合子的有力证据; H IC和年龄的相关性决定了纤维化发生的年龄,Bacon等报道, 40岁以前、不伴酗酒的HH患者几乎不会发生肝纤维化。 发现肝硬化对HH患者的预后判断具有深远的意义,肝硬化的主要并发症之一HCC,占HH相关死亡的30% ,因此,对肝硬化患者应密切监测HCC。,影像学检查： 腹部CT和MR I扫描可发现中至重度的铁过量,但这些影像学检查缺乏敏感性,因而限制了它们在早期发现疾病方面的应用。,治疗,1、HH的治疗 放血疗法: 有证据表明,在肝硬化或糖尿病发生前进行放血疗法可显著降低HH 的发病率和死亡率。因此,对高危人群进行早期诊断和及时处理非常必要。主要适用人群为: C282Y纯合子,无症状但铁代谢指标异常; 肝铁浓度升高,可能造成肝损伤的HH患者。,放血疗法,(1) 初始治疗:只要能耐受,每周放血12次,每次1 个单位(根据红细胞压积,大约相当于250 mg铁) 。放血后红细胞压积应下降10个百分点或低于初始值的20%。TS起初可能波动,随着铁的移除而持 续下降。,放血疗法,（2） 维持治疗:治疗初始阶段每进行1012次放血治疗后检测血清铁蛋白水平,血清铁蛋白 50 ng/mL,则停止常规放血,改为维持放血,频率宜个体化,使血清铁蛋白水平保持在2550 ng/mL,终生维持治疗;低于25 ng/mL表明铁缺乏,应暂停放血治疗,避免出现缺铁性贫血。,放血疗法的注意事项,心律失常和心肌病是铁过量状态最常见的猝死原因,在快速放血过程中这些并发症可能增加,需要有其他的预防和治疗措施; 维生素C可加速铁的移动从而使循环中的铁蛋白达到饱和,导致氧化和自由基活性增强,因此,放血治疗的患者应避免补充维生素C。正在接受铁鏊和剂的患者每日摄入维生素C量不应超过200 mg。,肝移植: 失代偿期肝病须考虑进行原位肝移植。HH患者的肝移植存活率低于其他原因肝病行肝移植的患者。多数HH患者在围手术期因为心脏或感染等并发症发生移植后死亡。,2、继发性铁超负荷的治疗,放血疗法: 仅用于某些类型的继发性铁超负荷,如迟发性皮肤卟啉症。,鏊合疗法: 用于无效造血相关的继发性铁过量。 药物应用:去铁胺是唯一批准的鏊合铁剂,通常采用植入式微量泵皮下应用,可以2040 mg/ ( kgd) 24 h持续应用。总量2 g/24 h ,通常可达到最大尿铁排出率。 缺点:价格昂贵,肠外应用不方便,具有神经毒性,长期应用有发生机会性细菌感染的报道,因而其应用受到限制。,骨髓移植: 适用于重型地中海贫血患者,由于移植前的铁负荷可在移植后持