课件：非发酵菌相关感染现状及治疗(2011-3-12).ppt

耐药菌感染现状及抗菌治疗策略,石家庄市中医院,内容,耐药菌现状 耐药机制 PK/PD 基本概念 抗菌治疗策略,感染性疾病始终是人类健康面临的一大挑战,严重感染(severe sepsis) 全身性感染 器官功能不全 感染性休克 全身性感染 扩容后仍低血压 多器官功能不全综合症 (MODS),感染 对微生物的炎症反应, 或 微生物对正常无菌组织的入侵 全身炎症反应综合症 (SIRS) 体温、呼吸、脉搏及血像 全身性感染(sepsis) 感染加 2 SIRS 诊断标准,抗菌药治疗失败的主要原因,自20世纪80年代首次报道产ESBL-内酰胺酶的病 原菌以来 多重耐药已成为全球关注的话题,耐药现状 多重耐药定义,多重耐药（multiple drug resistance, MRD）: 指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类； 泛耐药（pan-drug resistance, PDR）: 细菌对本身敏感的所有药物耐药； 超级细菌（superbug）: 并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义,当前，全球多重耐药菌检出率呈现显著增加趋势,1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23. 2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.,多重耐药菌感染易发生于重症患者,入院患者中2-3%为重症患者，重症患者免疫功能相对低下，致使感染发生率高。 多重耐药菌感染易导致患者病情严重且治疗困难，仅对少数抗菌药物敏感 常见患者类型有： 重症脓毒症和脓毒症休克 重症肺炎 重症腹腔感染 重症尿路感染 严重皮肤软组织感染 ,院内感染面临的耐药菌,G-杆菌 肠杆菌科： ESBL （超广谱-内酰胺酶 ）:肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶） 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 非发酵菌属（多重耐药） 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌,院内感染面临的耐药菌,G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌）,我国多重耐药感染以肠杆菌科为主,一项来自四川自贡市第一人民医院的研究，选取2010-2011年该院收治患者中发生多重耐药菌感染的321例患者作为研究对象，了解多重耐药现状，总结感染多重耐药菌患者状况，分析原因，进而提出有效的康孔措施,我国多重耐药菌感染以肠杆菌科为主，多重耐药鲍曼不动杆菌有增多的趋势,产ESBL肠杆菌在ICU相关的感染*中检出率高,ICU发生的多重耐药菌感染中，产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌) 的检出率高达47.69%，其次为多重耐药鲍曼不动杆菌,一项来自北京某医院的研究，对2007年7月1日-2010年12月31日确诊感染MRSA、VRE、产ESBL大肠埃希菌、产ESBL肺炎克雷伯菌和多重耐药鲍曼不动杆菌患者进行调查，共104例次(ICU相关的感染65例次，非ICU相关的赶热闹39例次),贾会学等.中国感染控制杂志.2012;11(4):261-265.,*ICU相关的感染：入住ICU超过48小时发生的感染,2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,下呼吸道是多重耐药菌的主要感染部位,多重耐药菌感染部位构成比(%),多重耐药菌感染部位以下呼吸道为主，其次为上呼吸道、胃肠道等,一项来自四川自贡市第一人民医院的研究，选取2010-2011年该院收治患者中发生多重耐药菌感染的321例患者作为研究对象，了解多重耐药现状，总结感染多重耐药菌患者状况，分析原因，进而提出有效的康孔措施,张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97.,ICU院内感染发生率高 37-51.2%入住ICU的患者接受抗感染治疗 20%以上的院内感染发生在ICU ICU耐药形式严峻 多重耐药(MDR)致病菌是导致ICU院内感染的主要致病菌,细菌耐药机制,固有耐药（intrinsic resistance) 细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。 获得耐药（acquired resistance) 细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力,细菌耐药机制,产生灭活酶，改变抗生素结构。 抗菌药物作用靶位改变。 降低抗生素在菌体内积聚。 a 改变外膜通透性。阻止某些抗菌药的进入， b药物主动外排系统增强外流（efflux），使进入菌体内抗生素迅速外流。 细菌生物被膜形成 是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。,孔蛋白改变,灭活酶产生,主动外排,其他机制,靶点改变,细菌耐药的主要机制,灭活酶或钝化酶的产生,1.-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：磷酸转移酶：核苷转移酶）,1.-内酰胺酶,-内酰胺酶 机制：使青霉素类和头孢菌素类-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性是细菌对内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制 -内酰胺酶分布广泛，几乎所有细菌只要接触-内酰胺类抗生素后均可产生相应的酶。 -内酰胺酶;如广谱-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶，金属-内酰胺酶等，目前已发现300多种 应对方法： 开发耐-内酰胺酶的药物 与酶抑制剂合用,青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类,1.-内酰胺酶,超广谱内酰胺酶 (ESBLs) 主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生 能水解-内酰胺抗生素 临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感,细菌耐药原因,1.与应用三代头孢菌素过多有关 （尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟） 2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者,ESBLs：耐药性特点,肠杆菌科细菌： 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 酶抑制剂,头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感 临床治疗效果不,ESBL()菌株的治疗建议,使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦 严重感染:美罗培南，亚胺培南 三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产ESBLs菌株感染的治疗. 环丙，除非药敏证明是敏感的,什么是非发酵菌？,非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称 非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.,常见的非发酵菌有哪些？,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属 铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属,2005-2010年CHINET监测非发酵菌 在革兰阴性菌中所占的比例,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,非发酵菌耐药率变化（上海地区）,2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据,2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿,2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）,1994-2004年鲍曼不动杆菌(A. baumannii) 的敏感率(1874株),敏感率(%),年份,碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）,耐药趋势,非发酵菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加； 肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加,来自W.H.O 的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。,( Reuters Health Information Sept.12, 2001）,抗生素疗效的评价,1。临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2。 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。 目前认为病原菌的清除率更为重要， 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。 大量研究显示 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,PK/PD理论在抗菌素应用中的意义,PK/PD 基本概念 药代动力学(PK)和药效动力学(PD),PK/PD理论在抗菌素应用中的意义,PK/PD 基本概念 PK药代动力学(Pharmacokinetics,PK) ： 机体对药物产生的处置作用：包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) ： 药物对机体产生的生物效应 包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应 临床医师开始注意到抗生素血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，抗生素药效动力学是影响抗感染治疗成败的关键性因素,PK/PD 基本概念,PK/PD 基本概念PK的参数 达峰时间（peak time, Tmax）： 药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 峰浓度（peak concentration, Cmax）： 药物吸收过程中的最大浓度 血药浓度时间曲线下面积（曲线下面积）： （area under the curve, AUC） 描述吸收到体内药物的总量,PK/PD相关参数,2019/8/8,43,可编辑,PK/PD 基本概念,PK/PD 基本概念PD的参数 最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)： 指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数。体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度 抗菌素后效应(postantibiotic effect, PAE) ： 指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。是评价抗菌药物疗效的一个重要指标 机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。 影响PAE的因素： 细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间 抗菌药物种类和浓度；联合用药,PK/PD 基本概念,对于G球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。,PK/PD 基本概念,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,时间依赖的杀菌剂,时间依赖性或非浓度依赖性抗生素 是指抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。 时间依赖性抗生素：青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类抗生素。 时间依赖性抗生素的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间。血药浓度高于MIC的时间是决定这类抗生素疗效的关键性药效动力学指标。 并非需要抗生素血药浓度在24h内均高于MIC，只要抗生素的血药浓度高于MIC的时间超过一定的临界值，就能够获得可靠的临床疗效。一般情况下，实现抑菌或杀菌效应，抗生素血药浓度高于MIC时间的临界值为40%。,（持续后效应-无或轻、中度） -内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）、四环 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数,时间依赖的杀菌剂,细菌的耐药性改变明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素疗效。 MIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于MIC的时间将明显缩短， 例如，铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC为8.0g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375g iv q4h给药时，血药浓度高于MIC的时间达到100%。当铜绿假单胞菌的耐药性增加，对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的MIC提高到16.0g/ml时，则血药浓度高于MIC的时间也明显降低到50%。MIC水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要因素。,时间依赖的杀菌剂,药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法 (1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生素的疗效。 (2)持续静脉给药：是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。,药时曲线及药物浓度与治疗作用关系,浓度依赖性抗生素,浓度依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。浓度依赖性的抗生素主要包括氨基糖甙类、喹喏酮类和甲硝唑等抗生素。 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关 药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。 喹喏酮类抗生素 每日1次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类抗生素。喹喏酮类药物应用剂量过高时，易产生中枢神经系统副作用。喹喏酮类抗生素的最佳给药方式是采用分次给药，或与联合应用其它抗生素。,静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3. S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.,（不动杆菌）,不动杆菌,（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）,尽早开始抗菌治疗 抢先治疗 以PK/PD指导抗生素应用 适时“降阶梯”治疗,重症感染患者抗感染治疗策略,指南推荐重症感染患者尽早开始抗菌治疗,2006年中华医学会呼吸病学分会制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南明确建议：对于危及生命的重症肺炎，抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断CAP后4小时内使用2,2012年颁布的严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南建议：脓毒性休克确诊后1小时之内,严重脓毒血症无休克者确认后1小时之内，尽早开始静脉使用抗生素1,指南推荐适时进行“降阶梯”治疗,旦获得可靠的细菌培养和药敏结果，即病原体确诊后(治疗4872小时后)，应及时换用有针对性的窄谱抗生素。目的为减少耐药菌的产生，同时减少长时间广谱抗菌治疗引起的不良反应与并发症1,2,2012年颁布的严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南推荐：严重脓毒症及脓毒性休克患者的抗菌治疗方案需要每日评估，实施降阶梯治疗，从而阻止耐药发展，降低毒副作用，并减少医疗支出3,目前碳青霉烯在重症感染中广泛应用,近年来，碳青霉烯类药物使用愈加频繁,第三代头孢菌素大量使用势必导致产超广谱-内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现 随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择 最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环,抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生， 导致恶性循环2,1.lvarez-Lerma F, Grau S. Drugs.2012 Mar 5;72(4):447-70. 2.马小军.中国医学论坛报.2011.4.14.,研究显示： 既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株产生的独立危险因素. 机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险。,陈海红 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.,肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌 ESBL()菌株的治疗建议,使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦 严重感染:美罗培南，亚胺培南 三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产ESBLs菌株感染的治疗. 环丙，除非药敏证明是敏感,嗜麦芽窄食单胞菌,是一种非发酵菌 天然产生金属酶，可以水解碳青霉烯类，故其对亚胺培南和许多-内酰胺类天然耐药。 治疗药物:头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶，还有米喏环素，甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑,绿脓杆菌感染,HAP中最常见的MDR病原体 国内外资料显示： 对-内酰胺类、碳青酶烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药的铜绿假单胞菌呈增加趋势 一项来自日本60个医学中心分离的细菌菌株耐药监测显示：舒普深对铜绿假单胞菌的耐药率为12.5，而泰能的耐药率高达30.8%,绿脓杆菌感染,我国NPRS显示1994-2002年间耐药性监测 亚胺培南（622） 头孢他啶（116） 哌拉西林/他唑巴坦（719） 环丙沙星（2032） 头孢哌酮/舒巴坦（915） 阿米卡星（1115） 头孢哌酮/舒巴坦是具有抗铜绿假单胞菌活性较好的药物,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素,不动杆菌属,鲍曼不动杆菌的耐药性最为严重，容易在患者中获得优势生长 定植菌多于感染菌 在健康人群中其定植率40% 在住院患者中其定植率为75% 亚胺培南对不动杆菌活性最高 舒巴坦对于不动杆菌属具有独特的活性，头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌具有相对较好的活性 2005年ATS指南推荐多粘菌素E来治疗碳青酶烯类耐药的不动杆菌感染,ATS指南推荐联合抗绿脓,：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。 若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氧氟沙星）联合治疗，而不是氨基糖酐类。 ：如果有MRSA风险存在，或当地有较高的发病率。 *：帕尼培南尚未在欧美上市，因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。,头孢哌酮/舒巴坦,头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC,耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L,13种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性,注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定,中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期,2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%) 细菌的耐药率（%）(CHINET数据）,头孢哌酮/舒巴坦,铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮 肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,如果CRAB治疗选舒普深,你认为舒普深的量应该是多少？ A：3.0 Q12H（舒巴坦1.0 Q12H） B：3.0 Q8H （舒巴坦1.0 Q8H） C：3.0 Q6H （舒巴坦1.0 Q6H） D：3.0 Q4H （舒巴坦1.0 Q4H）,头孢哌酮/舒巴坦的临床应用,NPRS分离的12821株革兰阴性菌的耐药监测显示 对所有革兰阴性杆菌活性最高的是亚胺培南（87%） 其次为头孢哌酮/舒巴坦（8675%） 对非发酵糖细菌来说，总敏感率最高的是头孢哌酮/舒巴坦（78.6%） 头孢哌酮/舒巴坦是治疗HAP的主要抗菌素之一,头孢哌酮/舒巴坦的临床应用,头孢哌酮通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成达到杀菌作用 舒巴坦的-内酰胺环被-内酰胺酶水解时，不可逆地与其结合，达到抑制-内酰胺酶的作用 舒巴坦的不可逆性抑制-内酰胺酶的作用使头孢哌酮的-内酰胺环逃逸 -内酰胺酶水解，从而使头孢哌酮能与作用靶位-青霉素结合蛋白(PBP)结合发挥快速强大的抗菌活性,头孢哌酮/舒巴坦的临床应用,诱导细菌产生 -内酰胺酶的活性远远低于其他抗生素，减少了单独应用时对细菌耐