细胞免疫应答-本科.ppt

T淋巴细胞介导的细胞免疫应答,张红欣 免 疫 教 研 室 电话：6222151,第一节 免疫应答概述,免疫应答（immune response，Ir）：是指机体免疫系统接受抗原刺激后，免疫细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化，产生免疫物质进而发挥生物学效应并清除抗原的全过程。,一、概 念,免疫应答其基本生物学意义在于：识别“自己”与“非己”，从而清除体内“非己”的抗原性异物，保持内环境相对稳定。 但某些情况下，也可能对机体造成损伤，引起超敏反应性疾病或其他免疫相关性疾病。,二、类 型,（一）根据作用效果 正免疫应答 排除非已抗原，如抗感染 负免疫应答 免疫耐受，如自身耐受,二、类 型,（二）根据作用方式及其特点 非特异性免疫应答（天然、先天性、固有性免疫应答） 种系长期进化过程中逐渐形成的 是机体抵抗病原体的第一道防线 特异性免疫应答（获得性、适应性免疫应答） 个体出生后接触抗原所产生,特异性免疫应答的特点 特异性 记忆性 放大性 MHC限制性,免疫应答的过程,第二节 T细胞介导的细胞免疫应答,一、T细胞对抗原的识别 二、T细胞的活化、增殖、分化 三、T细胞的效应功能 四、细胞免疫应答的效应,一、T细胞对抗原的识别,抗原识别（antigen recognition） 初始T细胞膜表面TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合体特异结合的过程。 MHC限制性（MHC restriction） TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子,（一）APC对抗原的提呈,少量抗原再次进入时，B细胞为主要的APC,M在提呈微生物抗原中是功能最活跃的,大量抗原初次进入时，DC为APC,抗原提呈,外源性抗原肽 MHC ： CD4T细胞,内源性抗原肽 MHC ： CD8T细胞,交叉提呈,（二）APC与T细胞的相互作用,1、T细胞与APC的非特异性结合,T细胞表面的黏附分子与APC表面相应配体的结合。,LFA-1-ICAM-1 CD2-LFA-3,T细胞与APC的非特异性结合,2、 T细胞与APC的特异性结合,双识别,TCR识别和结合相应的特异性抗原肽-MHC复合物,CD4/CD8可分别识别和结合APC或靶细胞表面的MHCII/I类分子,与T细胞识别相关的分子,3、T细胞和APC表面协同刺激分子的结合,CD28/B7、ICOS/ICOSL等,有助于维持和加强T细胞和APC的直接接触，并为T细胞进一步活化提供协同刺激信号。,T细胞与APC的识别与结合,非特异性粘附： ICAM1/2-LFA-1 LFA-3 -CD2 特异性识别： MHCII类分子/抗原肽与TCR/CD3复合物及CD4 共刺激分子： B7-CD28,T,APC,CD4+,4、免疫突触（immunological synapse）,中心是TCR和抗原肽-MHC复合物 周围是细胞黏附分子对，如LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3 “筏”状结构，相互靠拢成簇,T细胞和APC相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一种特殊的结构，称T细胞突触（T cell synapse),又被称为免疫突触。,免疫突触（T cell synapse）,APC,T,二、T细胞的活化、增殖和分化,1、T细胞活化的刺激 2、T细胞活化的信号转导途径 3、T细胞活化信号涉及的靶基因 4、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,（一）T细胞的活化 T细胞活化需要两个信号和细胞因子的作用,双识别,TCR-CD3复合物与抗原肽的识别和结合,CD4和CD8分别识别MHC和MHCI,1、T细胞活化的第一信号,ITAM,抗原肽,结合,2、T细胞活化的第二信号,B7 - CD28 ICOSL - ICOS ICAM-1 - LFA-1,促进IL-2合成,CTLA4与CD28高同源性，与B7亲和力比CD28高20倍，结合 后启动抑制信号，有效制约特异性T细胞克隆的过度增殖,3、细胞因子促使T细胞充分活化（“第三信号”） 细胞因子来源：活化的APC和T细胞 细胞因子种类：IL-1、IL-2、 IL-4、 IL-6、 IL-10、 IL-12、IFN-等。,（二）T细胞活化的信号转导途径（自学）,不同TCR识别不同的抗原，但活化信号在细胞内 的转导过程是相似的，最终都导致控制细胞应答的 基因活化及表达。 TCR 胞内部分较短，要借助CD3、CD4/8、CD28 等分子将刺激信号传到细胞内部，致转录因子活 化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信 号转导（Signal Transduction）。,（四）抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,被活化的T细胞进入细胞周期，通过有丝分裂大量 增殖，并进一步分化成为效应细胞，随血液循环到达 特异性抗原聚集部位，发挥效应作用。 1、多种细胞因子参与T细胞的增殖与分化 如：IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、 IL-18、IFN-等。,2、IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要的细胞因子,IL-2R表达： 静止T细胞：中等亲和力受体， 活化T细胞：高亲和力受体， IL-2与活化T细胞表面的IL-2R结合， IL-2选择性地促进经抗原活化的T细 胞增殖。,3、CD4+T细胞的增殖和分化,活化T细胞 表达多种细胞因子及受体 T细胞克隆增殖 分化为Th0 分化成Th1 分化成Th2,IL-12,IFN-,IL-4,IL-2+IL-2R,初始CD4+T细胞,抗原,调节性T细胞 Th17 记忆性T细胞,4、CD8+T细胞的分化增殖,（2）TH细胞依赖性的,CD8+T细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，APC及CD4+Th协助其增殖为CTL,高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需 APC、CD4+Th协助即增殖为CTL,（1）TH细胞非依赖性的,（一）Th1细胞的功能,1、Th1细胞对巨噬细胞的作用 通过分泌多种细胞因子激活巨噬细胞，诱生并募集巨噬细胞。,三、T细胞的效应功能,2、Th1细胞对淋巴细胞的作用 Th1细胞产生IL-2等细胞因子，促使Th1、Th2、CTL等细胞活化增殖。 Th1细胞分泌的IFN-可促使B细胞产生具有调理作用的抗体，从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。 3、Th1对中性粒细胞的作用 产生的淋巴毒素、TNF,可活化中性粒细胞,促进其杀伤病原体。,（二) Th2细胞的功能,辅助体液免疫应答。 参与超敏反应性炎症：分泌细胞因子激活嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞与肥大细胞，参与超敏反应的发生及抗寄生虫感染。,（三）Th17细胞的生物学活性 分泌IL-17，刺激多种细胞分泌多种细胞因子,1、参与炎症、感染性疾病、自身免疫性疾病,2、在固有免疫中发挥重要作用,（四）CTL细胞的效应功能,1)、效靶细胞结合 2)、CTL的极化 3)、致死性攻击,靶细胞主要是肿瘤细胞和病毒感染细胞。,1、杀伤机制,1）效靶细胞结合,直接接触：TCR-CD3-抗原肽-MHC类分子 众多黏附分子-相应配体,2）CTL的极化 TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内某些细胞器极化，如细胞骨架重排、Golgi体、胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证CTL分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。,已活化、增殖的CTL高表达黏附分子,穿孔素 靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶 进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统 介导靶细胞凋亡, 穿孔素/颗粒酶途径,3）致死性攻击,CTL通过两条途径杀伤靶细胞, FasL/Fas途径 活化CTL-FasL 靶细胞-Fas,2. CTL的细胞毒作用特点是：,Tc的杀伤作用具有抗原特异性,Tc细胞可连续高效率杀伤靶细胞,Tc -靶细胞相互作用受MHC-类分子限制,T细胞活化，在克隆扩增过程中，有部分细胞分化停滞，成为有记忆能力、寿命长的记忆细胞。这类细胞在再次遇到抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。,（五）记忆性T细胞（Memory T Cell，Tm）,四、细胞免疫应答的效应,抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等； 抗肿瘤：CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的杀伤效应、细胞因子直接