多发性硬化药物治疗简介.ppt

多发性硬化药物治疗简介,卫红涛 临床药学,病例介绍,患者： 张xx, 女，49岁，身高155cm，体重74kg。BMI：30.8 体表面积：1.795m2 M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529 M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082 M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106,病例介绍,既往史：双眼交替发作视神经炎病史26年，发作3次以上，曾于外院口服激素治疗，症状可缓解；多发性硬化病史1年，给予激素治疗后好转；高血压病史3年，最高血压达155/80mmHg，规律口服硝苯地平控释片30mg，qd，盐酸阿罗洛尔片10mg，bid。血脂代谢异常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。 2014年9月多发性硬化发作。,病例介绍,现病史：2015-9-1无明显诱因出现左侧肢体麻木，伴有头昏。2015-9-3自觉走路不稳，向右侧偏斜，需他人搀扶行走。2015-9-4自觉右耳听力下降，遂就诊。行头颅CT检查示右侧桥小脑脚区低密度，较2014-08-22CT所示无著变化。,病例介绍,诊断： 左侧肢体麻木、走路不稳原因待查 多发性硬化？ 视神经脊髓炎？ 脑梗死？ 高血压病1级（极高危组） 血脂代谢异常,病例介绍,相关治疗： 1、继续激素冲击，并逐渐减量，关注病情变化。 2、适当使用胃黏膜保护剂，避免应激性溃疡，补钙，监测血糖变化。 3、卧床，减少活动，避免股骨头坏死的发生。,多发性硬化的定义,多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。 病因不明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关。 最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可有轴突及神经细胞受损。,多发性硬化的现状,患病率：100200/10万人（欧美） 0.8810/10万人（小规模流调） 多于2050岁发病 女：男=23：1 临床不能治愈 5年内半数患者难以从事原先的工作，15年内50%的患者难以独立行走，30年内达到80%。,多发性硬化的分型,RRMS：急性发作与复发成稳定病程 SPMS：现有RRMS，神经恶化逐渐进展 PPMS：从发病即进展性神经恶化 PRMS：从发病即进展性神经恶化，伴复发 CIS：单次发作后到CDMS之间,多发性硬化的临床表现,首发症状： 肢体无力 感觉障碍 视觉障碍,多发性硬化的诊断,CSF 诱发电位 MRI 脑脊液细胞学检查和免疫球蛋白测定,EDSS评分 神经检查正常（所有的功能系统评分都为） 没有残疾，只有功能系统的轻度异常体征 没有残疾，有超过1个功能系统的轻度异常体征 累及1个功能系统的轻度残疾 累及2个功能系统的轻度残疾 累及1个功能系统的中度残疾或累及3-4个功能系统的轻度残疾；行走不受限 行走不受限，1个功能系统的中度残疾，合并有1-2个系统的评分为；或2个功能系统的评分为；或五个功能系统的评分为（其他是或） 行走不受限；即使有累及1个功能系统的较为严重的残疾（评分分，或超过前几步总和的分级），其他系统为分，但生活自理，起床行走时间大于小时；不休息独立行走米 行走不受限；每天大多数可以站立，能完成正常工作，但活动部分受限并需要少许帮助；特点是累及1个功能系统的相对严重的残疾（评分分，或超过前几步总和的分级），其他系统为分；不休息独立行走米 残疾严重，影响日常生活和工作；不休息独立行走200米；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为分 不休息独立行走100米；残疾严重，影响日常生活和工作；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为分 间歇行走，或一侧辅助下行走100米，中间休息或不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+ 双侧辅助下可以行走20米，中途不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+ 辅助下行走不超过5米，活动限于轮椅上，可独立推动轮椅；轮椅上的时间超过12小时；1个以上的功能系统评分为4+，少数情况下锥体束评分为5分 几乎不能行走，生活限于轮椅上，辅助下才能挪动，不能整天呆在标准的轮椅上，需要自动轮椅；1个以上的功能系统评分为4+ 活动限于床、椅、轮椅，每天有一定时间在轮椅上活动；生活可以部分自理，上肢功能正常；几个功能系统的评分为4+ 每天大多数时间卧床；生活部分自理，上肢保留部分功能；几个功能系统评分为4+ 卧床不起，可以交流，吃饭，大多数功能系统评分为4+ 完全卧床不起，不能正常交流，吃饭，大多功能系统评分为4+ 死于多发性硬化，直接死因为呼吸麻痹，昏迷，或反复痫性发作。,多发性硬化的常见并发症,痛性痉挛 慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑 乏力疲劳 震颤 认知障碍 性功能障碍 膀胱直肠功能障碍,多发性硬化的药物治疗,分型与药物 急性复发：糖皮质激素 CIS： RRMS：一线：-干扰素 GA 二线：那他珠单抗 IVIg 血浆置换 AZT 米托蒽醌（严重复发-进展） SPMS：进展期 -干扰素 米托蒽醌 二线：CTX MTX AZT CsA PPMS：疲劳：金刚烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痉挛疼痛：巴氯芬 PRMS：米托蒽醌 其他药物：MTX CsA 克拉屈滨（Cladribine）FK506,并发症的对症治疗,痛性痉挛：卡马西平 慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。 乏力疲劳：金刚烷胺 震颤：苯海索、阿罗洛尔 认知障碍：胆碱酯酶抑制剂 性功能障碍：西地那非,多发性硬化的治疗策略,早期治疗：CIS-RRMS 强化治疗： 联合治疗：INF-+那他珠单抗；激素+MX 其他治疗：CTM MTX CsA 康复治疗及生活指导 戴永强，胡学强多发性硬化的治疗进展中国处方药 2010.11 No.104,药物介绍（1）,糖皮质激素： 大剂量冲击疗法： 方案1：1000mg QD 连用35天 输注时间34h 方案2：500mg-1000mg QD 连用35天 + 250mg-500mg QD 连用2-3天 3-4W内减完 小剂量口服：维持治疗2-3周，效果存在争议,药物介绍（1）,常见不良反应 水电解质紊乱 血糖变化 消化系统症状 骨质疏松及股骨头坏死 感染风险 精神神经症状,药物介绍（2）,-干扰素： 药理作用：抑制促炎因子IFN-的表达并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2 细胞恢复平衡； 减少促炎细胞因子分泌；减少T细胞透过血脑屏障进入CNS；直接诱导T 细胞凋亡 INF-1b：62.5ug ih QoD 每2次增加62.5ug ih QoD 至250ug QoD（倍泰龙） INF-1a：22ug ih Q3W 连用2W 加至 44ug ih Q3W （利比） 禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸钠过敏；严重抑郁伴自杀倾向；失代偿肝病的；孕妇及哺乳期妇女；癫痫未得到控制,药物介绍（2）,不良反应及对策： 流感样症状、寒颤、发烧：出现：2-6h持续24h。连续使用2w-1m 症状逐渐减轻 注射部位反应：“预热”药液、更换注射部位 、局部冰敷、避免日照 肝功能异常：轻度（对症）重度（停药）2w-2m 白细胞降低：轻度重度（停药） 脱发：停药,药物介绍（2）,有效性与安全性 有效性：临床复发率下降30%；新发病灶减少78-83%，病灶容积下降14-17%。CISCDMS风险降低47%；ARR及EDSS评分下降41.2%及22.8% 安全性：长期应用5a。不良反应较为普遍，但多数症状轻微，大多伴随疾病的继续治疗而消失 王硕，吴江， 韩金鸣干扰素-1b 治疗复发缓解型多发性硬化16 例疗效及经验总结中风与神经疾病杂志 2015 年7月 第32卷 第7期 武勇立干扰素在多发性硬化治疗中的应用泰山医学院学报JOUNAL OF TAISHAN MEDICAL COLLEGE Vol. 36 No. 6 2015 倍泰龙/利比药品说明书,药物介绍（3）,格拉替雷 药理：抑制机体的过度炎性反应；激活细胞抑制炎性反应过程；促进CD8+T细胞在中枢神经系统内表达，诱导CD8+T细胞直接杀伤CD4+T细胞；降低细胞膜上的协同刺激分子；够产生脑源性及其他神经营养因子 用法用量：20mg ih QD / 40mg ih Q3W 禁忌：1，4二氧六环、溴化氢、醋酸、二乙胺过敏；严重抑郁伴自杀倾向；癫痫未得到控制 妊娠分类B级,药物介绍（3）,不良反应及对策： 胸痛（13%）血管扩张（20%）感染（30%）皮疹（19%）注射部位反应（40%-60%）流感样症状（14%）无力（22%）呼吸困难（14%） 其他：呕吐、恶心、心动过速、水肿、瘙痒、焦虑=,药物介绍（3）,有效性与安全性 有效性：与-干扰素基本相同 安全性：GA更易引起注射部位反应、更容易引起磷酸激酶，肌酸激酶的增高 格拉替雷说明书 曹芳，付锦对比干扰素与醋酸格拉默治疗多发性硬化的新进展中国神经免疫学和神经病学杂志2014年11月第21卷第6期 Chin J Neuroimmunol Neurol 2014，Vol.21.No,药物介绍（4）,那他珠单抗 药理作用：阻止-4整合素；阻止免疫细胞黏附及向组织迁移 用法用量：300mg/次 4周1次 连续使用1Y ivgtt1h 起效1m 达峰0.7-2h 消除半衰期11d 禁忌：对本药过敏患者，妊娠分类C,药物介绍（4）,不良反应及对策： PML：完善检查、密切监测 高血压、心动过速、晕厥、肌痛、胃炎：对症与支持治疗 停药 进行性多发性白质脑病PML风险：（1）抗JCV（多瘤）抗体阳性（2）长期使用2Y （3）其他免疫抑制剂治疗史,药物介绍（4）,有效性：可以降低RRMS的复发率（68%-73%），新病灶数减少83%，减少原病灶的大小 安全性：除PML外一般不良反应能耐受，PML发生率较低 李媛媛, 李幼平, 孙 鑫那他珠单抗治疗多发性硬化和克罗恩病的安全性及有效性 Meta分析中国医学科学院学报 历远那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病的新危险因素药物不良反应杂志2012年2月第14卷第1期 那他珠单抗说明书,药物介绍（5）,IVIg 药理作用：含有IgG抗体，能形成复杂的免疫网络，所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用 用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt 连用5d 之后每隔4W 重复一次 使用4-6次 推荐用于：一二线药物不良反应不能耐受或妊娠及产后的患者,药物介绍（5）,不良反应及对策： 过敏反应： 全身反应：可出现发热、寒战、皮疹、恶心、头疼、胸闷等。=输注速度过快 神经系统副作用：头疼=输注速度过快 无菌性脑膜炎 溶血、肾脏的损害,药物介绍（5）,有效性与安全性 有效性：EDSS 评分30例患者中基本治愈5 例，近期缓解者16 例，总有效率70%。显示急性期及亚急性期均有明显效果，慢性进展型亦有一定程度改善。 安全性：输注反应，发热畏寒，肌痛，皮肤潮红等，一般出现于输注后12-24h，持续几小时可缓解。可于输注前给予抗过敏后小剂量技术预防 杨雪松大剂量丙种球蛋白治疗多发性硬化疗效分析中国实用医药2012 年1 月第7 卷第1 期 China Prac Med，Jan 2012，Vol 7，No 1 黄宇免疫球蛋白对多发性硬化复发影响的随访研究内 科 2014 年10 月 第9 卷 第5 期 说明书,药物介绍（6）,米托蒽醌 药理作用：DNA嵌入剂；对RNA也有干扰作用；抑制拓朴异构酶II；抑制INF-和IL-2的分泌。 用法用量：8-12mg/m2 ivgtt +500ml N.S. 总剂量140mg/m2 禁忌症：有骨髓抑制或肝功能不全者，心衰,药物介绍（6）,不良反应及对策 1.骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少：定期化验血常规与血生化 2.心脏毒性：监测心脏功能，尤其是左心室射血分数 若LVEF50% 停药 其他：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻,药物介绍（6）,有效性与安全性 有效性：与硫唑嘌呤比较2a 1.治疗组的复发率为20.0%，对照组为66.7%； 2.EDSS评分明显降低 安全性：骨髓抑制症状，左室射血分数变化 陈颖，米托蒽醌治疗进展型多发性硬化的疗效及安全性观察广东医学院学报第29 卷第 4 期2011 年 8 月 盛明， 刘慧霞， 张燕柳米托蒽醌治疗进展型多发性硬化症的疗效观察慢性病学杂志2014 年2 月第15 卷第2 期Chronic Pathemathol J. February 2014, Vol. 15 No. 2,药物介绍（6）,Meta 分析结果显示: MX治疗组复发率较安慰剂组低 MX 治疗组EDSS 评分降低，MRI确认的新发或扩大的损害数在两组间差异无统计学意义 MX 治疗组闭经、恶心呕吐、脱发、继发性尿路感染的发生率较安慰剂组高，但因不良反应而中止治疗的例数在两组间差异无统计学意义 胡锦全，王云甫，孙延鹏米托蒽醌治疗多发性硬化有效性和安全性的Meta 分析现代医学Modern Medical Journal 2014，May; 42( 5) : 482-486,药物介绍（7）,硫唑嘌呤 药理作用：6-MP拮抗嘌呤代谢；抑制核酸的生物合成；导致DNA破坏 用法用量：1mg-2mg/kg*d 应从小剂量开始，2W内逐渐加到治疗剂量。 禁忌：对6-MP过敏者、孕妇及哺乳期妇女 注意事项：硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺乏、TPMT抑制剂（美沙拉嗪、柳氮磺吡啶）、生长抑制剂（青霉胺、磺胺、卡托普利）、避免使用活疫苗，对无活性疫苗有减灭作用,药物介绍（7）,不良反应及对策： 硫唑嘌呤的不良反应以血液系统损害最为多见，其次为肝功能损害、感染、胃肠道反应、肺毒性等 1，饭后吞服，足量饮水 2，定期检测全血细胞计数，监测肝肾功能：用药前8周，每周1次，后可每月1次，最长3月1次,药物介绍（7）,有效性及安全性 有效性：起效几周-几月，半衰期6-28min/38-114min 能够减少复发率，但对残疾进展无效 安全性：骨髓抑制、肺毒性、肝脏毒性等具有潜在致死性，尤其应注意老年患者的血液学指标，一旦出现异常反应，立即停药并对症治疗。合用别嘌呤醇应减量 裴丽，罗艳 ，李翔硫唑嘌呤不良反应的临床表现与安全用药实用药物与临床2013 年第16 卷第9 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2013，Vol 16，No 9 药品说明书/药物临床信息参考2008版,药物介绍（8）,芬戈莫德（FTY720） 药理作用：鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1) 激动剂 用法用量：0.5mg po QD 禁忌症：（1）心肌梗死，不稳定性心绞痛，卒中，短暂性缺血发作，失代偿心衰 （2）病态窦房结综合征病史 （3）基线QTc间期500 ms （4）用类Ia或类III抗心律失常药治疗,药物介绍（8）,常见不良反应及对策 头痛，流感，腹泻，背痛，肝转氨酶升高和咳嗽,药物介绍（8）,有效性与安全性 有效性：与安慰剂相比MS复发率下降55% 安全性：心脏毒性：首次剂量后观察所有患者心动过缓的体征和症状至少6小时，每小时的脉搏和血压 任晓威，薛晓文治疗多发性硬化症的选择性鞘胺醇-1-磷酸受体1 激动剂的临床研究进展临床合理用药2014 年6 月第7 卷第6 期中 Chin J of Clinical ational Drug Use，June 2014，Vol. 7 No. 6B 药品说明书,药物介绍,CTX： 40岁 早期进展型MS的治疗 400mg/m2 周。总剂量10g MTX ：甲强龙0.5g 或丙种球蛋白4mg 冲击治疗, 鞘内注射5mg +地塞米松5mg 1次/周, 连续4-5 周, 最多8周+长期口服或7.5mg/W CsA ：2.5mg/kg*d剂量需个体化，监测血药浓度（肾毒性） FK506： 吗替麦考酚酯： 克拉屈滨：疗程28d 服药10-20mg/d 4-5d 服用2年,康复及生活指导,积极的恢复训练 增加对疾病的认识 提高治疗的依从性 避免预防接种 避免过热的热水澡及强烈的阳光照晒 心理调整，适量运动，适当补充维生素等,临床药师工作介绍,工作内容,协助临床确定治疗方案 有效性，安全性，经济性 监测患者用药情况 不良反应及处置，监测计划 患者用药教育 提高患者依从性,药物对比,药物经济性,药物对比,米托蒽醌VS硫唑嘌呤VS IVIg 有效性：米托蒽醌硫唑嘌呤= IVIg 安全性： IVIg硫唑嘌呤米托蒽醌 经济性：硫唑嘌呤米托蒽醌IVIg 经验性： IVIg=硫唑嘌呤米托蒽醌,治疗方案的确定及相关注意事项,AZT的剂量：50mg qd 一周 50mg bid 长期服用 问题：效果评判？服用时长？ 停药？,药学监护要点,现用药： 奥美拉唑：20mg bid CYP2c19 停药时间 硝苯地平：30mg qd 阿托伐他汀：20mg qn CYP3A4 阿卡波糖：50mg 早 中 停药时间 氯化钾缓释片：500mg bid 骨架型 停药时间 碳酸钙片：400mg tid,药学监护要点,糖皮质激素： 输注注意事项：溶媒、时长 停用及减量计划： 电解质监测： 血糖监测：停药后的监测 消化系统监测：便潜血 骨质疏松的预防：2-3m VitDvs骨化三醇 双磷酸盐（绝经）,水电解质紊乱,K+血浆浓度的改变 治疗：补K+限Na+测血气 纠正酸碱平衡 于长征，庄淑萍，刘少璐大剂量激素冲击疗法治疗脊髓损伤并发症治疗体会中国现代药物应用2011 年11 月第5 卷第22 期Chin J Mod Drug Appl，Nov 2011，Vol 5，No 22,药学监护要点,硫唑嘌呤： 服用注意事项：饭后、饮水 制定监测计划：用药后第3，7，14，28天 用药及生活指导：禁止合用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶。合用ACEI、磺胺、别嘌醇。华法林、神经肌肉阻断剂，预防接种 定期随访,总结,MS的分型及治疗选择-治疗方案及预后 药物的选择-有效性、安全性、