肥胖相关性肾病治疗新进展.ppt

肥胖相关性肾病 临床、病理及治疗新进展 Obesity-related glomerulopathy: Clinical and pathological characteristics and pathogenesis,过去30年，全球成人超重和肥胖(体重指数BMI25 kg/m2)的发生率显著增加：2014年，全世界成年人中逾6亿人肥胖。 美国，2013-2014年校正年龄后肥胖发生率为：男性35%，女性40.4%。 中国健康营养调查的数据显示： 从1993至2009年的17年间，成人超重/肥胖的患病率从13.4%增加至26.4%，呈线性增长； 成年人腹型肥胖的患病率从18.6%增长至37.4%，平均年增长1.1%。 肥胖不仅仅威胁心、脑血管等，也是新发CKD的最强风险因素之一。,肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy, ORG)： 由于肥胖引起机体的一系列代谢紊乱，导致的肾脏病变。 临床表现为肾脏肥大、肾小球滤过率(GFR)增高和蛋白尿,肾活检病理学特征为肾小球体积普遍增大,常伴有局灶节段肾小球硬化性病变。,ORG的临床表现,临床表现 肥胖 蛋白尿 高血压 高血脂等代谢异常,肾小球性蛋白尿:孤立性蛋白尿，伴/不伴肾功能损伤 ORG绝大多数表现为非肾病综合征范围的蛋白尿 少见典型的肾病综合征表现 (06%) 尿蛋白水平具有一定的鉴别诊断意义： 肥胖患者可患有各种肾小球疾病，存在肾病综合征范围的蛋白尿提示可能是原发性FSGS，而不是ORG,尿常规改变： 主要为蛋白尿，33.3%可伴有镜下血尿，肉眼血尿罕见。 近端肾小管受损指标NAG、RBP也可增高：肾活检也证实这些患者存在较明显的肾小管间质病变。 肾功能改变： 本病进展相对缓慢，部分患者可出现肾功能衰竭,高血压： 发生率高，达5075% ， 发生早。,代谢异常 血脂异常：7080%。高甘油三脂血症多见，高胆固醇血症相对少见。 糖代谢异常：多数空腹及餐后2小时的血糖、糖化血红蛋白多正常，部分可出现糖耐量减低甚至糖尿病。 内分泌代谢异常：高胰岛素血症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，高生长激素。 高尿酸血症：50%患者升高，是由于高胰岛素血症促进肾小管重吸收尿酸增加引起。,ORG发病率 1974年就有人报道肥胖与蛋白尿之间的相互关系 过去30年在美国、欧洲、亚洲，ORG发生率明显增加 Columbia大学的回顾性研究发现，ORG发病率增加10倍：从19861990年间的0.2%，增加到19962000年间的2.0%，20012015年间进一步增加至2.7%。,ORG的组织病理学改变,ORG的组织病理学改变,ORG肾脏病理表现： 光镜检查：肾小球肥大及FSGS样改变 免疫荧光及电镜发现 其他肾脏疾病的基础上合并ORG 亚临床的肾脏改变,肾小球肥大及FSGS ORG患者肾活检病理改变可分为二个类型： 单纯肾小球肥大 肾小球肥大伴局灶节段性肾小球硬化 明确肾小球肥大需要测定正切的肾小球的直径： Columbia大学的研究，发现ORG患者肾小球直径达226um，对照组肾小球直径为169um； ORG患者肾小球直径是非肥胖的正常对照的1.34 倍；,ORG的组织病理学改变,肾小球肥大及FSGS样改变 ORG患者，节段性硬化常常见于肥大的肾小球，常常处于门周(与肾小球的血管极相连) 在FSGS的五个亚型中(非特殊性、门周型、细胞型、顶端型、塌陷型)，ORG主要表现为门周型(经典型): Columbia大学的研究中，纯粹门周型达19%，混合门周型和周边型的比例达81%。 ORG患者中，节段性病变累及的小球比例平均为12% (350%)，明显低于原发性FSGS。国内陈惠萍教授等报道，ORG患者中出现FSGS病变的小球比例仅为6%,ORG的组织病理学改变,肾小球肥大及FSGS样改变 足细胞密度减少：随着肾小球体积增大，足细胞密度减少，出现足细胞脱落，导致局部肾小球基底膜裸露，随后粘附在鲍曼氏囊并被壁细胞覆盖，逐步出现节段性硬化 除了肾小球体积增大，ORG患者肾活检标本中肾小球分布密度也出现明显减少,ORG的组织病理学改变,免疫荧光及电镜检查 免疫荧光检查：单纯肾小球肥大者常呈阴性，而ORG-FSGS与特发性FSGS相似，在病变肾小球的受累节段上可见lgM和C3沉积。无明显免疫复合物沉积 电镜：局限性足突融合，脏层上皮细胞胞浆内可见较多的脂质和蛋白吸收滴。 与原发性FSGS相比，ORG患者足突融合较轻：ORG足突融合40%，原发性FSGS足突融合达75%。具有一定的鉴别诊断意义,ORG的组织病理学改变,其他肾脏病基础上叠加ORG 肥胖是CKD进展的危险因素，出现ORG可同时患上其他肾脏病。ORG相关的肾小球肥大和FSGS常常与IgA肾病或其他肾脏病重叠。 2011年Columbia 620例接受肾活检的DM患者：33%为单纯的DN，36%非糖尿病肾病的其他肾脏病。 FSGS占非糖尿病肾病中的22%，DN合并其他非糖尿病肾病的13%,ORG的组织病理学改变,ORG亚临床的肾脏改变 肥胖患者临床无明显肾损害，因外科手术等原因取得肾组织，病理检查发现：38%患者可能出现肾小球肥大，FSGS样损伤仅为5%。 光镜检查，60%患者中可见系膜硬化，11%见小管萎缩和纤维化。,ORG的组织病理学改变,X400，正常肾小球,X400，肥大的肾小球,ORG-肾小球肥大,PAS染色，x400，血管极FSGS样改变,ORG-FSGS,ORG-FSGS,ORG 电镜检查示足突融合,ORG相关性与原发性FSGS的临床及病理特点比较,ORG病理改变与临床表现的相关性,有报道出现FSGS样改变的肾小球的比例与ORG患者的尿蛋白/尿白蛋白水平相关: 出现FSGS改变的肾小球比例越高，尿蛋白排泄越多 ORG样肾脏病理损伤可见于没有明显临床肾损害表现的患者。 有些仅有肾小球肥大的ORG患者，临床却有显著的蛋白尿,ORG的发病机理,肥胖诱发和加重CKD的具体作用机制尚不明确 肥胖导致的肾损害可由肥胖的下游疾病所致，如糖尿病或高血压 有证据表明肾脏血流动力学、脂肪组织衍生的脂肪因子的改变在ORG的发生中具有核心作用,ORG的血液动力学改变,血液动力学的改变在ORG发病过程中可能起主要的作用。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度活化，导致肾小球高滤过、肾小球滤过率升高及肾小管钠水重吸收增加，从而引起溶质转运至致密斑减少，管球反馈机制失灵活，入球血管扩张，导致肾小球高灌注、高滤过和高压力。 肾脏高灌注起了主要作用：肥胖者GFR及肾血流量分别比对照组高31%和51%。 肾脏的高灌注、高滤过和肾小球毛细血管内压升高，引起肾小球硬化。,DAgati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75,Cmara N，ect. Nature Review (Nephrol) ,2017,脂肪组织衍生的脂肪因子,脂肪组织可分泌多种脂肪因子，如血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、组织蛋白酶、瘦素、脂联素和抵抗素等，均可参与细胞肥大、细胞外基质聚集和肾纤维化过程。 脂肪细胞和脂肪中浸润的巨噬细胞是血管紧张素的重要来源，循环中血管紧张素原的水平随着BMI的升高而增加。 肥胖患者存在胰岛素抵抗：胰岛素能直接对抗肾上腺素引起的入球小动脉收缩，胰岛素抵抗能扩张入球小动脉，引起“三高”。 异位脂质积累、肾窦脂肪沉积增加 以上这些效应导致肾脏发生特定的病理变化，最终造成肾小球肥大及局灶性或节段性肾小球硬化。,DAgati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75,脂肪因子在ORG发病过程中的作用,ORG的诊断,主要依据如下： 肥胖体型：目前尚无统一标准。 肾脏损害的临床表现：肾小球性蛋白尿 肾脏病理提示肾小球肥大，伴/不伴局灶节段性肾小球硬化,肥胖的标准 (根据BMI水平),BMI:体重指数 体重/身高2 （kg/m2）,体重指数(BMI)：易于计算，但是很难估算脂肪量的分布。 腰围(WC)： WHO建议男性腰围超过94cm，女性超过80cm为肥胖症。 2002年中国肥胖问题工作组建议：中国成人，男性腰围等于或超过85cm，女性腰围等于或超过80cm为腹部脂肪蓄积的界限。 腰臀比(WHR):能更准确的评估内脏脂肪。已证明WHR对于CKD中肥胖的正确分类优于BMI. 男性WHR0.9，女性 WHR0.8可诊为肥胖。,ORG的治疗,显著降低蛋白尿有助于保护肾功能、延缓肾功能减退 阻断RAAS活性和降低体重是最主要的治疗ORG的措施 降低体重包括控制饮食、药物和手术减肥(bariatric surgery) 控制血压、纠正代谢紊乱,RAAS阻断剂 使用ACEI 或者ARB治疗蛋白尿的肥胖患者，或者肾活检确诊的ORG患者，可使尿蛋白下降3080%,Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122,REIN研究：雷米普利降低ESRD的发生率分别为42%, 45%, 86%,BMI25kg/m2,BMI 2530kg/m2,BMI30kg/m2,Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122,REIN研究：雷米普利降低尿蛋白的作用,控制体重,减肥 非外科性的干预：低热量饮食，或者服用药物减肥(如奥利司他，orlistat) 饮食控制减肥：体重下降后尿蛋白可显著减少。体重下降越多，尿蛋白下降越明显。 RCT研究结果发现，经过5月的低热量饮食。体重下降4%，尿蛋白下降达30%。如果体重下降达610%，则尿蛋白较基础值下降可达 6070%,Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319,体重下降，ORG患者尿蛋白水平显著下降,Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319,尿蛋白水平与体重下降之间的相关性,减肥 手术治疗肥胖 手术治疗肥胖有利于ORG治疗，手术治疗的方法包括胃绕道、可调节胃束带、部分胃切 除手术 通常需要手术治疗的患者其肥胖更严重(通常BMI达4453 kg/m2)， 体重下降也更明显,BMI下降达1121 kg/m2. 个案报道，存在大量蛋白尿的ORG患者，术后尿蛋白显著下降 需要注意的是：手术治疗肥胖也可能存在严重的肾脏并发症，如肾结石、草酸盐肾病，甚至并发AKI,纠正胰岛素抵抗： 减肥及运动本身可改善C肽水平，增高患者的胰岛素敏感性。 针对这些C肽水平增高的慢性肾脏病患者是否需要更积极的药物治疗IR目前尚无定论 鉴于这类药物的副作用少，若无反指征，可以使用：二甲双胍、罗格列酮，近来国内外公认的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮是逆转IR状态的较好药物，同时还具有肾脏保护作用。,其他： 控制高血压 高脂血症 高尿酸血症,预 后,即使未给予积极干预，病情通常比较稳定，临床表现为缓慢进展的蛋白尿 1033%的患者可发展成进展性肾功能不全或ESRD 疾病进展至ESRD的危险因素包括：年龄、起病时的血肌酐或蛋白尿水平、随