病毒性肝炎之三ppt课件.ppt

病毒性肝炎 （三）,传染病教研室 钟基大,回顾与复习,1.乙型肝炎患者体内是否存在HBV复制，可检测（单选） A.抗-前S2抗体 B.HBsAg C.HBV-DNA D.抗-HBe E.抗-HBcIgG 2.下列哪一项不是肝性脑病的诱发因素（单选） A.明显的低钾低钠血症 B.低蛋白饮食 C.消化道出血 D.使用镇静剂 E.大量放腹水 3.对急性肝衰竭（ALF)诊断价值最小的是（单选） A.丙氨酸转氨酶（ALT）500u/L B.深度黄疸 C.肝性脑病 D.肝脏迅速缩小 E. 凝血酶原活动度（PTA）40%,【 诊断与鉴别诊断】,(一)流行病学资料 甲型肝炎：流行区，进食未煮熟海产如毛蚶、蛤蜊及饮用污染水。儿童多见。 乙型肝炎：输血制品、不洁注射史，与HBV感染密切接触，母婴传播。 丙型肝炎：输血、血制品（静脉吸毒、血透） 丁型肝炎：同乙型肝炎 戊型肝炎：同甲型肝炎。,（二）临床诊断(根据临床表现）,1.急性肝炎：起病急 （1） 毒血症状：发热、头痛、乏力四肢 酸痛、上呼吸道感染症状； （2）消化道症状： 食欲锐减、恶心、厌 油、腹胀、肝区痛; （3） 血清病样表现（乙型）皮疹、关节痛 （4） 肝功能：ALT明显升高，黄疸/无黄疸,慢性HBV感染的诊断,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,（二）临床诊断(根据临床表现）,2.慢性肝炎：轻、中、重 病程超过半年，或发病不明确而有慢性肝炎症状 、体征、实验室变化。 有消化道症状及乏力、失眠头昏等神经症状 体征： 肝脾肿大 蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张 肝病面容 肝功能持续异常、 A/G倒置、肝纤维化指标高 可有肝外损害，注意查自身抗体 病理有改变,慢性肝炎的实验室检查异常参考指标 项目 轻度 中度 重度 ALT和 正常3倍 正常3倍 正常3倍 AST(IU/L) 胆红素 正常2倍 正常2倍正常5倍 正常5倍 TB（mol/L） 白蛋白 35 3532 32 （A）(g/L) A/G 1.4 1.41.0 1.0 PTA（%） 70 7060 60 40 CHE(U/L) 5400 54004500 4500,（二）临床诊断(根据临床表现),3.重型肝炎 (肝衰竭） 急性重型2周 亚急性重型15天26周 慢性重型 26周,3.1 肝衰竭的分类,3.2 重型肝炎的临床诊断依据：,极度乏力； 消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、 呕吐及顽固呃逆； 黄疸迅速进行性加深； （TBiL每天上升 17.1mol/L或正常值10倍） 出血倾向进行性加重，后期消化道大出血； 腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征； 可出现肝性脑病表现； 肝浊音界缩小； 胆酶分离； 凝血酶原时间明显延长，PTA40%。,（二）体格检查要点,黄疸：轻中度黄疸时巩膜即有黄染， 与中老年双眼内眦部脂肪沉着的黄色斑块鉴别。 面色与舌质：慢肝病人呈慢性肝病容，表现面色 灰黯、晦黑。 蜘蛛痣、肝掌 存在于慢肝，注意与先天性“朱砂掌”相鉴别。 肝脾肿大 急性肝炎肝脏质地软，与唇相似，触、叩痛明显；而慢肝病人时肝脏质地韧，与鼻尖相似。正常脾脏不能触及。 腹水、下肢浮肿情况 均是肝功能失代偿表现，有重要临床价值。,（二）临床诊断(根据临床表现),4.淤胆型肝炎：起病类似急黄肝， 黄疸深、持续时间长， 症状轻，有肝内梗阻表现 5.肝炎肝硬化：多有慢性肝炎病史，演变而来； 有消化道症状：腹胀 纳差等； 肝脏缩小、 门脉高压体征: 脾大、腹水、 尿少 侧支循环形成（食道静脉曲张）； 肝功能异常：白蛋白 A/G倒置,（三）化验资料分析,1、血常规 急、慢性肝炎WBC计数正常。肝硬化合并脾功能亢进时往往出现WBC 、PLT减低。 2、酶学检查：不能简单认为ALT越高，病情越重。不同疾病ALT和AST升高幅度不同 3、胆红素：急黄肝的TBiL与转氨酶上升幅度一致。注意检测AKP、GGT及CHO,与瘀胆性肝炎相鉴别。,（四） 病原学诊断,1.甲型肝炎 抗HAV-IgM阳性； 抗HAV-IgG急性期阴性、恢复期阳性； 粪便中：HAV颗粒、HAV RNA 2.合并急性肝炎表现。,2.乙型肝炎,急性HBV感染少见。 慢性乙型肝炎 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎：血清:HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT反复异常或肝组织检查有病变：免疫组化检测到HBcAg和/或HBsAg。 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎：血清:HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性，血清ALT持续反复异常或肝组织有病变。,HBV携带者 慢性HBV携带者：血清HBsAg、HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年随访3次以上，ALT均正常范围。肝组织一般无明显病变。 非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA低于下线， 1年随访3次以上，ALT均正常范围。肝组织病变轻微。 隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性， 但血清或肝组织中HBV DNA阳性。伴有慢性肝炎表现，约20%隐匿性慢性乙型肝炎血清学标志均为阴性。需排除非病毒因素所致。,“两对半”意义判定,乙肝血清学指标 HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 临床意义 急、慢性肝炎现症感染, 传染性强。（大三阳） 慢乙肝,传染性弱（小三阳） （结合HBV- DNA检测而定）。 急性肝炎趋于恢复；有过 HBV感染。 急性肝炎趋于恢复；窗口期 感染的恢复期，有免疫力， 无传染性。 乙肝疫苗接种后有免疫力。 急性HBV感染的窗口期； 或既往感染过HBV。,（四） 病原学诊断,3.丙型肝炎 抗-HCVIgM和抗-HCVIgG阳性为现症感染标志 HCV RNA阳性为病毒复制与疗效评估依据 无症状HCV携带者 抗-HCV阳性不是保护性抗体 4.丁型肝炎 血清抗-HDIgM/HDAg/HDVRNA阳性均符合急、慢性肝炎现症HBV感染。 抗-HDAgIgG高滴度感染存在，低滴度感染静止,（四） 病原学诊断,5.戊型肝炎 急性肝炎 抗-HEVIgM阳性为近期感染标志； RT-PCR:HEV RNA阳性明确诊断； 抗-HEVIgG由高到低滴度为诊断感染； 抗-HEVIgM与抗-HEVIgG均阴性不能完全 排除HEV感染。,确诊:临床分型与病原学分型相结合, 肝组织病理学检查结果附后。,1.病毒性肝炎,甲型(或甲型和乙型同时感染),急性黄疸型(或急性无黄疸型) 2.病毒性肝炎,乙型(或乙型和丁型重叠感染),慢性(中度),23(即炎症活动程度2级;纤维化程度3期) 3.病毒性肝炎,丙型,亚急性重型,腹水型,早期(或中期或晚期),鉴别诊断,1.其他原因引起的黄疸：溶血性、梗阻性 2.其他原因肝炎 3.感染中毒性肝炎 4.药物性肝损害，有损肝药物史 5.酒精性肝病 6.自身免疫性肝炎（PBC)、（PSC） 7.脂肪肝、妊娠急性脂肪肝 8.肝豆状核变性 (wilson病) 。,【预 后】,【治疗】Treatment,治疗原则: 根据不同病原、不同临床 类型及组织学损害区别对待,一、急性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物。 （1）一般治疗 休息：尤其是餐后，应卧床休息，以增加肝脏血流量。 饮食与营养：宜清淡、易消化。以补充维生素、糖及蛋白质为主。,（2）药物治疗 降黄疸药物 中药：茵栀黄注射液、川芎嗪、丹参等。 西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 淤胆性肝炎：鲁米那、糖皮质激素 降酶药物 水飞蓟素类（益肝灵、西利宾胺）、甘草甜素类（甘利欣）、联苯双酯等。 免疫调节 胸腺素：（日达仙、基泰），对机体免疫进行双向调节，增强机体抗感染能力。 抗病毒治疗：一般不需要（丙肝除外）,(二)慢性病毒性肝炎的治疗,（一）慢性乙型病毒性肝炎的治疗 治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病毒治疗是关键。 慢性肝炎的一般治疗及对症治疗的方法与急性肝炎。,抗病毒治疗 控制慢性HBV感染的主导措施,HBV复制 炎症启动因子,抗纤维化,免疫调节,慢性炎症后果 肝硬化 肝衰竭 肝癌,保肝降酶,APASL 2009 指南 治疗慢乙肝首要目标：永久抑制乙肝病毒复制,AASLD 2007 指南 达到HBV复制的长期抑制 及肝脏疾病的缓解。 最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCC的发生,中国 2005 指南 最大限度地长期抑制或消除HBV， 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。,各国指南对慢性乙肝治疗目标的建议,慢性乙肝抗病毒治疗的目标,治疗目标: 长期抑制病毒到尽可能低水平,长期结果,阻断延缓肝硬化、肝衰竭和肝癌发生 改善生活质量，延长生存期 伴生化学和组织学改善 持久的HBeAg血清学转换 持续的HBsAg消失,慢性肝炎的药物治疗 (世界胃肠学大会和国际肝病学会的建议),病因治疗 改变病理和病生理学 改善生化指标 调节免疫 治疗并发症,抗病毒治疗 抗肝纤维化、降低门脉压力 降低ALT、提高血浆白蛋白,Ta1胸腺肽,目前常用的有效抗病毒药物,干扰素类 普通干扰素a （INF-） 聚乙二醇干扰素a 核苷（酸）类似物 拉米夫定 (LVD) -L-核苷类似物) 阿德福韦酯 (ADV) -（5-单磷酸脱氧阿糖 腺苷无环类似物) 恩替卡韦 (ETV) -(环戊酰鸟苷类似物) 替比夫定 (LdT) -(L-胸腺嘧啶核苷类似物),抗病毒治疗适应征（方案选择）, HBV DNA105 cp/ml 为：HBV DNA (),干扰素（INF-）预期效果较好： 感染时间较短者； 女性 有肝炎活动史（ALT升高）者 病毒滴度较低者 非垂直传播者 非HBV前C基因变异者 组织病理有活动性炎症存在。,2、作用机制（IFN-a） 通过诱导宿主产生细胞因子起作用，阻止病毒进入细胞，降解病毒mRNA，抑制病毒蛋白转录，抑制病毒增强子活性，抑制病毒复制等。,IFN-a剂量与疗程：,疗效：用药后大部分病人肝脏病理损害减轻， HBV DNA和HBeAg的近期转阴率为3040%,IFN-a的禁忌症：,血清胆红素正常值上限2倍。 失代偿期肝硬化。 有自身免疫性疾病。 WBC3109/L。 有重要脏器病变（严重心、肾疾患，糖尿病，甲状腺功能亢进或低下以及神经精神异常等）。,IFN-a的不良反应,类流感综合征 骨髓抑制：粒细胞及血小板减少 神经精神症状：焦虑、抑郁、兴奋等 失眠、轻度皮疹、脱发 诱发自身免疫性疾病：甲状腺炎、血 小板减少性紫癜、溶血性贫血、糖尿 病等。,IFN-a治疗的监测和随访,大部分患者达到治疗终点都需要长期治疗,拉米夫定,治疗终点,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,目前核苷(酸)类似物所需的治疗时间是相似的,长期持续抑制病毒,部分双链,肝细胞膜,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),(-),DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的HBV毒粒,有包膜的,前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg包膜,抗原成分,翻译,有感染性的HBV毒粒,核苷类似物药物作用位点,HBV的感染过程,4种核苷类治疗药物的比较,经2年治疗后 24周检查HBV-DNA，如果可测，考虑其他方法治疗。,治疗剂量与疗程,抗病毒治疗的疗效判断标准,发生耐药的相关因素,抗病毒药物治疗史 依从性 免疫力 变异被cccDNA持续保存 代谢 体重,患者,抗病毒药物,抗病毒效力 体内药物浓度 化学结构 药物抑制作用 的突 变数目（基因屏障）,病毒,Locarnini S et al. Antivir Ther 2004;9:67993. Locarnini S. et al. Antivir Ther 2007;12:H15-H23. 3. Ghany M 39:S124-S132.,复制速度 已有的突变 适应性突变 复制空间 HBeAg(+) 还是 HBeAg(-),核苷类似物抗病毒耐药相关定义,核苷类似物治疗时监测和随访,发生耐药治疗策略,一、初始选择强效、低耐药抗病毒药物， 二、提高药物的依从性，遵医嘱服用， 三、对耐药发生早监测， 四、对应答不明显者，改用其他药物治疗。 方案： LVD发生耐药： LVD+ADV联合3个月， HBV DNA载量降至下限，再单药治疗。但失代偿肝硬化或肝移植患者需终生联合治疗。 ADV耐药：可换用LVD或ETV或替诺福韦。 ETV耐药：可换用ADV或替诺福韦。 LVD与LdT有共同突变位点，需联合ADV3个月或选用 ETV治疗。,三、丙型肝炎的抗病毒治疗,适应症：确诊为血清HCV RNA阳性的丙肝患者。 ALT明显升高者 肝组织学有明显坏死（G2）或中度肝纤 维化者（S2）者。 （失代偿期肝硬化禁用！） 目前有效药物为：普通IFN-a：3MU-5MU或聚乙二醇干扰素a（PEGa-2a）推荐剂量为每次135-180g ，每周1次，皮下或肌内注射，联合利巴韦林提高疗效。 疗程：疗程4-6月，无效停药，有效延长12个月。随访1年 疗效：急性感染近期HCV RNA转阴率可达6080%，持 久疗效约30%左右。,四、慢性肝炎的对症治疗,(1)适当休息： (2)合理饮食：适当的高蛋白、高热量、高维生素的易消化清淡食物，避免饮酒。 (3)心理平衡：治疗应有耐心和信心。 （4）药物治疗 改善和恢复肝功能 (5)抗肝纤维化 丹参、苦参素、和络舒肝,【重型肝炎的治疗】,重型肝炎治疗原则, 综合基础支持治疗，维持机体内环 境的稳定。 抑制肝细胞坏死，促进肝细胞再生。 抗病毒与免疫调节 并发症治疗 人工肝治疗 肝移植,（1）加强重症监护,密切观察病情变化： 肝脏大小（浊音界） 黄疸变化 24小时出入量 凝血酶原时间及活动度 肝、肾功能及胆固醇、血糖等 血常规、电解质、AFP 严格隔离消毒，防止医院内感染 加强口腔、皮肤护理，严格无菌操作,（2）常用治疗措施： 早期诊断，尽早卧床休息； 注意水、电解质及热量平衡； 抗病毒治疗及免疫调节治疗： 血制品：新鲜血浆、白蛋白等； 减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生： 胰高血糖素-胰岛素（G-I） 肝细胞生长因子（HGF） 前列腺素E（PGE1） 改善微循环：654-2、丹参、肝素等。 预防和控制出血；预防和治疗肝性脑病。,（3）营养支持治疗,重型肝炎：内环境紊乱，营养不足，将影响肝细胞再生。 重型肝炎病人因严重的消化道症状或昏迷进食困难，营养维持主要通过静脉。 一般给予白蛋白、支链氨基酸（BCAA）输注新鲜血浆，常规给予维生素K，维持酸碱及水电解质平衡。,严重乙肝抗病毒治疗基本原则,禁用干扰素； 谨慎使用阿德福韦脂； 较佳的选择是恩替卡韦； 也可给予替比夫定； 可以联合使用胸腺肽1；,重型肝炎常见严重并发症,1肝性脑病 2. 上消化道出血 3. 继发感染 4肝肾综合征,肝性脑病的诱发因素,感 染 消化道出血 低钾血症 氮质血症 利尿脱水 肝毒性药物 镇静剂 手术 便秘 饮食蛋白质超过耐受量,一、肝性脑病,I度（轻型）以精神症状为主，有性格行为改变，定时、定向、计算力等异常。 度（中型）昏迷前期 以神经症状为主，有扑翼样震颤，肌张力增强，腱反射亢进，嗜睡，脑电图异常，性格行为异常。 度（重度）昏睡状态 对刺激尚有反应，脑电图见异常e波和三相慢波，属昏迷期。 度（深昏迷）对刺激无反应，腱反射消失。,肝性脑病的防治原则,基础肝脏病的治疗 去除诱因：纠氨、抗感染、纠正低钾 减少氮质毒素的产生和吸收：通便 促进氨代谢，调整氨基酸失平衡 防治脑水肿,肝性脑病的治疗,限制蛋白质摄入，保持大便通畅。 抑制肠内细菌繁殖-减少氨产生，乳果糖 、食醋或中药大黄煎液灌肠。 维持氨基酸平衡：可用支链氨基酸 积极消除脑水肿。 微生态治疗：乳酸杆菌、双歧杆菌（整肠生、金双岐）。,（二）上消化道出血的防治,分析病因： 凝血因子、血小板减少； 胃粘膜广泛糜烂和溃疡； 门脉高压 上消化道出血可诱发肝性脑病、 腹水、感染、肝肾综合征。,上消化道出血的防治,基础治疗 注射维生素K 门脉高压性出血：可应用奥曲肽，或与硝酸酯类药物联合降门脉压治疗，内窥镜下止血 应激性溃疡或胃粘膜病变：多见于急重肝，早期使用抑酸药，奥美拉唑等。 合并DIC：输注新鲜血浆，补充凝血因子及（或）血小板悬液。,重型肝炎常见感染合并症,疾 病 发生率（） 常见细菌 细菌性自发性腹膜炎 37 肠道细菌 肺部感染 30 G(+)球菌 菌血症 2045 G(-).G(+).真菌 泌尿道感染 30 肠道细菌 胆道和肠道感染 30 肠道细菌,细菌性自发性腹膜炎 （SBP）诊断标准, 不同程度的发热、腹痛、腹胀； 查体：肌张力增高，伴压痛、反跳痛。 腹水量迅速增多，利尿效果差； 腹水多形核细胞（PMN) 0.25109/L， 血常规WBC 0.3109/L,N25%； 腹水细菌培养发现致病菌； 疑诊标准：以上标准 中符合2条或以上，但腹水培养未发现致病菌者。,腹腔感染的治疗方案,综合基础，营养支持 扩容：白蛋白、新鲜血浆 对症：抗感染、利尿剂 纠偏：氨基酸、能量 调整：肠道微生态平衡,重肝抗感染治疗原则,抗生素使用宜早期、适量，疗程要足够长。且针对性强、敏感度高。选择肝、肾毒性小的头孢三、四代。 注意厌氧菌、真菌的感染或混合感染 加强支持治疗，包括水、电解质和酸碱平衡、热量供给及血制品的供给。,（四）肝肾综合征的防治,肝肾综合征（HRS) 是严重肝病的终末期表现。 诱因：有出血、放腹水、大量利尿、严重感染等诱因。 主要表现：为少尿或无尿、氮质血症、电解质平衡失调。,肝肾综合症的治疗,尽量避免医源性因素，避免肾毒性药物，正确使用利尿剂。 防治细菌感染。难治性腹水放液。 扩容、利尿、多巴胺、PGE1等血管扩张剂及白蛋白等。 血液透析：并发症多、病死率高，一般不推荐。 肝移植,人 工 肝 的 分 类,人工肝支持治疗,红细胞,白细胞,血小板,电解质,激素, 糖,蛋白质,血浆区,血细胞,置换液,废弃液,血浆置换 plasma exchange,人工肝支持治疗,人工肝支持系统,适应证 1.各种原因引起的肝衰竭早、中期， PTA在20%40%之间，PLT50109/L为宜 2.晚期肝衰竭治疗应慎重，并发症多。 3.晚期肝衰竭有肝衰竭移植术前等待供体。 禁忌证 严重活动性出血或DIC者。 血制品（血浆、肝素）或药物过敏者。 循环功能衰竭者。 心脑梗死非稳定期。 妊娠晚期。,并发症： 过敏、低血压、感染、出血、溶血空气栓塞、电解质及酸碱平衡紊乱,肝 移 植,肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效 的治疗手段。目前技术日趋成熟。 术后5年生存率30%-40%。 但价格贵、供肝困难、排斥反应、继发感染等阻碍广泛应用。 肝细胞及肝干细胞或干细胞移植,肝移植,肝移植适应症 各种原因所 致的中晚期肝 衰竭，内科和 人工肝治疗疗 效不佳； 各种类型的 终末期肝硬化,相对禁忌证 难以控制的感染。 肝外有难以控制的恶性肿瘤。 难以戒除的酗酒或吸毒。 合并严重的心脑肺器质性病变 精神疾病,绝对禁忌证 年龄65岁 肝恶性肿瘤伴门静脉癌栓转移 合并糖尿病、心肌病等。 胆道感染所致的败血症等。 艾滋病 门静脉癌栓形成解剖结构异常,肝干细胞或干细胞移植,将正常成年肝细胞，不同阶段肝细胞（肝潜能细胞、修饰细胞等通过不同途径移植到受体的靶位，使其定居、增殖、重建肝细胞结构，发挥肝功能的肝组织工程。极为有前途。 尚需进一步深入基础研究。,【预防措施】,(一)控制传染源 (二)切断传播途径，尤其重视母婴垂直传播。 (三)保护易感人群 1接种甲型肝炎减毒活疫苗以获得主动免疫； 2（1）乙型肝炎疫苗现普遍采用的O、1、6月的接种程序证实是有效的。 (2)乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，目前国产HBIG为200Iu支。意外暴露被动免疫。,As is the case for all scientific investigations, the more we know, the more we know about what we dont know; as mystery is made clear,even greater mysteries are created. Blumberg BS 任何科学研究都是如此，当我们懂了一点儿后，却发现我们不懂的东西更多；就像一个谜团刚解开，等待我们的却是更多更大的谜团。,病例分析,患者，男性，32岁，职员。明确