课件：免疫耐受与免疫调节.ppt

第十讲 免疫耐受与免疫调节,免疫耐受 (immune tolerance) 主 要 内 容,(一)免疫耐受的概述 (二)免疫耐受的诱导条件和形成 机制 (三)免疫耐受的建立、维持和终止,（一）免疫耐受的概述,免疫耐受：是指机体免疫系统接触后所表现的特异性免疫无应答或低应答现象。 即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。负免疫应答 免疫特异性、获得性、记忆性 分天然免疫耐受和获得性免疫耐受,1945年，Owen,免疫耐 受的研 究简史,Medawar胚胎诱导耐受实验（1953年）,免疫原,耐受原,免疫原,耐受原,免疫反应,+,-,4-6周,4-6周,7-14天,7-14天,免疫正应答,免疫负应答,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答 免疫耐受 抗原刺激 需要 需要 潜伏期 有 有 抗原特异性 + + 免疫记忆 + + 免疫反应 强 无或弱 效 应 排斥异己 保护自身,耐受原(tolerogen):诱导耐受形成的抗原。 同一抗原物质在不同情况下可为耐受原或免疫原，主要取决于抗原的理化性状及剂量，免疫途径和被免疫个体的遗传背景等。,完全耐受（complete immunotolerance）：机体同时发生T、B细胞耐受。 不完全耐受/耐受分离：机体仅出现T细胞或B细胞耐受。,T细胞耐受与细胞耐受的比较,细胞耐受 细胞耐受 耐受形成 较易 较难 耐受诱导期 较短（天） 较长（约天） 耐受维持时间 较长（天） 较短（天） 耐受原种类 抗原 和抗原 抗原 高剂量 可耐受 可耐受 低计量 可耐受 不耐受 抗原 高剂量 不耐受 可耐受 低计量 不耐受 不耐受 主要耐受机制 中枢 克隆清除 克隆流产 外周 缺乏共刺激分子 抑制g表达 致克隆失能 致克隆失能,免疫耐受与免疫抑制的区别,免疫耐受 免疫抑制 直接原因 特异性免疫细胞被排除 免疫细胞发育缺损 或不能被活化 或增殖分化障碍 发生机制 免疫系统未成熟，免疫力 先天免疫缺陷，应 减弱，抗原性状改变而 用线，免疫抑 诱生 制药物等 特异性 针对特异抗原 无,（二）免疫耐受的诱导条件和形成机制,、诱导条件：抗原因素 1） 抗原的结构和性质 耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 2）抗原剂量 T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受）,3）抗原免疫途径 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射 4）其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受,机体因素,* 免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期 新生期 成年期 * 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类 * 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,* 中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。 * 外周免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。,、形成机制,中枢免疫耐受：克隆清除 （ Clonal deletion）,胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触（自身）抗原 相应自身反应性淋巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞（forbidden clone）或发生凋亡 成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原产生应答）,ossal，细胞克隆流产（clonal abortion）学说： 骨髓细胞发育早期，若前细胞在发育为细胞之前接触抗原，则细胞发育即终止，导致细胞中枢耐受。,itetta，BCR抑制学说： 未成熟细胞表面mIgM接触抗原可启动细胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特异性细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生应答，形成克隆失能。 失能的细胞对丝裂原刺激仍可产生应答。,外周免疫耐受: 克隆忽略 (clonal ignorance) 克隆失能 (clonal anergy) 共刺激信号缺乏 启动凋亡信号导致克隆凋亡 独特型网络调节,信号转导通路关闭,（三）免疫耐受的建立、维持和终止,免疫耐受的建立和维持 首要条件：耐受原持续存在 机体因素：胚胎期或新生期,联合应用免疫抑制剂,免疫耐受的终止 耐受原被清除 设计新型分子疫苗,免 疫 调 节 （immune regulation）,免疫调节包括正负反馈两个方面，是由多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程，任何一个环节的不正常均可引起全身或局部免疫应答的异常，最终导致过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。,免疫干预(immune intervention):对生理和病理性应答的人为介入。 对免疫调节的认识构成人工干预的理论依据。,免疫干预,基因水平：MHC分子，非MHC分子 分子水平：抗原、抗体、IC、补体、细胞因子 细胞水平： APC细胞、 T/B细胞、NK细胞、调节性受体 独特型网络：独特型和抗独特型 整体水平：神经-内分泌-免疫系统 群体水平： TCR/BCR多样性、MHC多态性,不同水平的免疫调节,抗原的化学性质不同，所诱导的免疫应答类型也不同： 蛋白质 多糖及脂类抗原 核酸 抗原剂量、进入途径和理化性质也改变免疫应答的性质和强度,一、抗原的调节作用,分子水平的免疫调节,二、抗 体 的 调 节 作 用,封闭抗原 介导抑制性受体交联,抗体封闭抗原的作用,可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。,封闭抗原 受体交联,三、补体与免疫调节,补体活化的调节 补体活性片段自发灭活 补体调节蛋白 补体活化片段介导免疫调节 调理吞噬、免疫黏附,四、细胞因子与免疫调节,细胞因子调控免疫细胞发生和发育 细胞因子的双向免疫调节 正调节 负调节 调控Th细胞分化和免疫应答类型 机体对细胞因子表达的调控 细胞因子信号转导抑制因子（）,独特位（idiotope）：存在于Ig、TCR、BCR分子中，与同一个体内其他Ig、TCR、BCR分子不同的表位。 独特型（idiotype,Id）：同一分子所有独特位的集合，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotype Ab）。,独特型-抗独特型抗体网络,抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型抗体（anti-idiotype, AId)。独特位主要覆盖抗体的抗原结合部位（CDR），另一些分布于接近这一抗原结合部位的V区骨架区。抗独特型抗体有两种：针对骨架区型和针对CDR的型。,独特型和抗独特型抗体(抗体模型),抗原内影像（internal image）,Ab2b因其抗原 结合部位与抗 原表位相似， 并能与抗原竞 争性地和Ab 结合，故又称 为抗原内影像。,Ab2b,独特型和抗独特型网络,免疫应答逐渐减弱,独特型与抗独特型的免疫调节,正调: 内影像组的独特型可模拟抗原，增强和放大免 疫应答。可用于作疫苗。 负调： 独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。,1. 正调节： 抗原提呈：MHC 提供共刺激分子 分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化 2. 负调节： 抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答 不能有效表达共刺激分子的APC诱导T细胞耐受,一、APC细胞的免疫调节作用,细胞水平的调节作用,T细胞可发挥正、负调节：特定T细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。,二、T细胞的免疫调节作用,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；,Th1与Th2细胞的相互抑制作用,具有负调节功能的细胞亚群 细胞（reg），r和h细胞： 直接接触，分泌抑制性细胞因子等抑制效应性细胞活化增殖和效应。,（activation induced cell death，活化诱导的细胞死亡） 细胞应答中，激活的细胞表面高表达as，可通过与自身或旁邻细胞表面as结合，介导细胞凋亡。,三、B细胞的免疫调节作用 （1）正调节： 抗原提呈 分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育 分泌抗体: 促进调理 （2）负调节： 分泌IgG, 形成IC：BCR与FcgRII交联,四、NK细胞的调节作用 （1）正调节： 可释放细胞因子(IL-2、IFN-）而增强T细胞功能； （2）负调节： 可显著抑制B细胞分化及产生抗体； 某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞。,激活性受体和抑制性受体,某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制性受体。 激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosinebased activation motif，ITAM），能启动免疫细胞的活化。 抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif，ITIM），能抑制免疫细胞的活化。,免疫细胞的激活性和抑制性受体,整体水平的免疫调节,神经、内分泌系统对免疫系统的调节 免疫系统对神经、内分泌系统的影响,一、神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节,神经、内分泌系统对免疫系统的调节： 免疫细胞上有多种神经递质和激素分子的受体。 肾上腺皮质激素可抑制免疫应答 生长激素、甲状腺素可增强免疫应答,免疫系统对神经、内分泌系统的影响： 免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细胞因子。 免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-a促进星形胶质细胞表达脑啡肽； 淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放。,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统