课件：AIDS发病机理.ppt

艾滋病发病机理和诊断,云南省艾滋病关爱中心 杨欣平,艾滋病：获得性免疫缺陷综合症 （Aquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)） 艾滋病病毒 （Human Immune-Deficiency Virus） HIV-1 HIV-2：主要在非洲流行 艾滋病的起源及传播： 非洲：黑猩猩 （HIV-1）绿猴（HIV-2） 非洲：扎伊尔拉丁美洲：海地美洲：美国欧洲亚洲 亚洲：印度，泰国、缅甸云南全中国,HIV 的分子流行病学,B 亚型 - 流行于美国和欧洲 - 在美国 HIV-1 感染中占98 - 大多数非 B 亚型病毒株在美国境外获得感染 - B, C, E亚型：流行于亚洲 - N 亚型组（“新发现”）：流行于西非 - O 亚型组：流行于西非 不同病毒亚型之间的重组变得愈发普遍,M 亚型组：在世界上为优势病毒株 - 包括的亚型：A 到 K，N，O,HIV-1 在电子显微镜的第一张照片,机体的免疫系统核心,CD4+细胞,非特异性免疫,特异性免疫,NK细胞，吞噬细胞,体液免疫,细胞免疫,RT,Provirus,Proteins,RNA,DNA,RNA,DNA,DNA,RT,Viral regulatory proteins,Viral protease,Reverse transcriptase,Viral integrase,RNA,RNA,Binding, fusion and entry,DNA,DNA,DNA,Viral zinc-finger nucleocapsid proteins,HIV 颗粒从细胞膜表面芽出,诊断技术： 1.抗体检测： 酶联免疫吸附试验（ ELISA 试验）： 初筛试验 蛋白印迹试验：确认试验 2. HIV-1-RNA 检测： RT- PCR ： bDNA： 3. CD4 T 淋巴细胞检测：,Natural Course of HIV-1 Infection,HIV-1发病机理,HIV-1感染并破坏CD4+ T 细胞 CD4+ T细胞计数的下降导致免疫缺陷 免疫缺陷导致机会性感染或肿瘤,获得性免疫缺陷综合症 AIDS,重要的实验室指标 1.CD4: 2.病毒载量:,Likelihood of Developing AIDS in 3 Years,30,000 10,000- 3,000- 501- 500 30,000 10,000 3,000,CD4+ cells/L,Plasma HIV RNA (copies/mL),Percent progressing,Adapted from: Mellors J et al. Ann Intern Med. 1997.,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,CD4+ cell Count,Asymptomatic,HZV,OHL,OC,PPE,PCP,CM,CMV, MAC,TB,TB,Months,Years After HIV Infection,Natural Course of HIV Infection and Common Complications,Acute HIV infection syndrome,Relative level of Plasma HIV-RNA,CD4+ T cells,VL,并发症和CD4细胞数的关系(Arch Intern Med,1995,155:1537) CD4细胞数* 感染并发症 非感染性并发症 500/mm3 急性逆转录病毒综合 持续性全身性淋巴腺病(PGL) 念珠菌性阴道炎 吉兰-巴雷综合征 肌病 无菌性脑膜炎 200500/ mm3 肺炎球菌和其它细菌性肺炎 子宫颈上皮肉瘤 肺结核 宫颈癌 带状疱疹 B细胞淋巴瘤 口腔含珠菌病(鹅口疮) 贫血 隐孢子虫病，自限性 多发性神经炎 卡波济肉瘤 特发性血小板减少性紫癜 口腔毛状白班病 霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎,CD4细胞数* 感染并发症 非感染性并发症 200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 消瘦 弥漫性组织胞浆菌病 周围神经紊乱 球孢子菌病 HIV相关痴呆 栗粒样/肺外结核 心肌病 进行性多灶性脑白质病(PML) 空泡性脊髓病 进行性多发性神经根病 非霍奇金淋巴瘤 100/ mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性隐孢子虫病 微孢子虫病 含珠菌食道炎 50 mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 中枢神经淋巴瘤 鸟分枝杆菌综合征 *CD4细胞数越低，大部份并发症出现的频率越高； 一些被列为非感染性的疾病，可能与感染微生物有关，如淋巴瘤（EB病毒）和宫颈癌(人乳头（状）瘤病毒)，HPV,肺炎,肥大,萎缩,口腔念珠菌病,儿童口腔念珠菌病,真菌感染,卡波西肉瘤,卡波西肉瘤,卡波西肉瘤,PCP,PCP:双肺呈囊状改变,巨细胞病毒结肠炎,食道的念珠菌病,Penicilliosis,青霉菌皮肤损害,弓形体病,可以见到乳白色粒状区域，有渗出和血管周围出血。,成人HIV感染临床分级 (美国 CDC1993) 1994年）,HIV感染儿童的预后,未接受ARV治疗HIV感染儿童20%第一年疾病进展较快为AIDS，多数5年内死亡。而接受ARV治疗儿童年存活率大于70%，10年存活率大于60% CD4细胞计数是提示疾病进展的重要指标。,成人与HIV/AIDS比较,4-8年无症状 6-10年发展至AIDS 各种机会性感染 病毒载量 HAART治疗效果明显 多种ARV组合 预防与控制困难 较多研究结果,20% 在1年内发展至 70% 在4-6年发展成 AIDS 隐孢子虫与弓形体感染较成人少见 病毒载量高 HAART治疗反应差 有限的ARV组合 预防与控制措施有效 有限的研究,成人,儿童,儿童HIV感染病理机制,病毒载量高 免疫功能不成熟 疾病进展较快,临床表现,宫内感染的胎儿往往发生早产、死产和低体重儿（低于2500g） 起病急，进展快 机会性感染发生比例高，特别是反复的普通细菌感染 发育迟缓或停止,儿童HIV感染的分期 临床期 1、无症状 2、全身淋巴结病 临床期 3、病因不明的慢性腹泻,持续时间 30天 4、新生儿期以外严重的持续性或复发的念珠菌感染 5、不明原因的体重减轻或发育不良 6、不明原因持续性发烧，持续时间 30天 7、除败血症或脑膜炎外，反复的严重细菌感染即骨髓炎，细菌性（非结核性）肺炎，脓肿,儿童HIV感染的分期 临床期 8、AIDS相关的机会感染 9、原因不明的发育不良（“消耗症状”）（*） 10、进行性脑病 11、恶性肿瘤 12、复发性败血症或脑膜炎 （*）持续体重减轻 基线体重的10%，或除外其它原因或疾病，在1个月以上的时间内连续2次测量中，在身高体重图上，体重下降小于5个百分点。,免疫分级,据免疫状况： 无免疫抑制、 中度免疫抑制、 严重免疫抑制,儿童HIV感染免疫分级 (美国 CDC 1994年）,儿童HIV感染分级 (美国 CDC 1994年）,儿童HIV/AIDS诊断（1）,（一）流行病学史 1.母亲HIV阳性 2.有输血或血液制品史，或与他人共用注射器或医疗器械或接受未筛查的器官或组织移植。 3.性传播史 （二）血清学及病原学指标 1.18M婴儿和儿童先用ELISA初筛，再用WB确定 2.18M婴儿检测HIV RNA,判断儿童感染HIV发生阶段,48小时内HIV-RNA分离或培养阳性-宫内 1周-3月内HIV-RNA分离或培养阳性-分娩期，不排除妊娠晚期 出生后3月内病毒标记阴性，3月后阳性-产后（母乳）,CD4计数%与死亡率（儿童）,HIV RNA与死亡率（儿童）,HIV infection,J. Coffin, XI International Conf. on AIDS, Vancouver, 1996,艾滋病的病程就象一列迫近悬崖的火车 病毒载量 = 火车的速度 CD4 计数 = 离悬崖的距离,高效抗逆转录病毒疗法-HAART (Highly Active Anti-retroviral Therapyn) 1.核苷类逆转录酶抑制剂：NRTIs 2.非核苷类逆转录酶抑制剂：NNRTIs 3.蛋白酶抑制剂：Pis 4.融合抑制剂:FIs,PIs,NRTIs,NNRTIs,FIs,核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）,齐多夫定(AZT, ZDV, Retrovir ) 去羟肌苷(ddI, Videx ) 斯坦夫定(d4T, Zerit ) 扎西他滨(ddC, Hivid ) 拉米夫定(3TC, Epivir ) 阿巴卡韦(ABC, Ziagen ) AZT + 3TC (双汰芝) AZT + 3TC + ABC (三协维) 替诺福韦* (TDF, Viread ) Emtricitabine(Emtriva, FTC ) 备注：3TC和TDF对治疗乙型肝炎也有效 （中国政府免费提供的药物） （在中国市场可得到的药物） *核苷酸类抑制剂,非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）,奈韦拉平 (NVP, Viramune ) 德拉夫定 (DLV, Rescriptor ) 依非韦伦 (EFZ, Sustiva ) （中国政府免费提供的药物） （在中国市场可得到的药物）,蛋白酶抑制剂（ PIs ）,沙奎那韦 (SQV, Invirase , Fortovase ) 茚地那韦 (IDV, Crixivan ) 利托那韦 (RTV, Norvir ) 奈非那韦 (NFV, Viracept ) 安普那韦 (APV, Agenerase ) fosamprenavir (FAPV, Lexiva ) 洛匹那韦 + 利托那韦 (LPV/r, Kaletra ) atazanavir (ATV or TAZ) （在中国市场可以得到的药物） 融合抑制剂（ FIs ） 恩夫韦地 (T-20, Fuzeon ),JAMA 1998 & CMAJ 1999,未治疗,单一药物治疗,三重药物治疗,AIDS和死亡的进展,病人进展百分比,双重治疗,月,CASE 3 - Options After Dual Therapy,50 copies,CASE 3 - Options After Dual Therapy,TMP-SMZ stopped,在 HAART 中断治疗后HIV-1 动力学,艾滋病疫苗研究策略,艾滋病疫苗可能成功的依据： 1 ，亚型之间有交叉免疫 2 ，发现人体清除爱滋病毒的案例：每毫升血有几个爱滋病毒，无爱滋病毒抗体，但有 CTL 。 艾滋病疫苗