先天性肾上腺皮质增生与高血压概要ppt课件.ppt

先天性肾上腺皮质增生 与 高血压,南京医科大学第一附属医院 狄福松,定义,先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组先天性染色体隐性遗传性疾病。由于类固醇激素合成过程中某些酶先天性缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇不足，经过负反馈作用使下丘脑CRH和垂体ACTH分泌增加，促使两侧肾上腺皮质增生。,定义,肾上腺性征异常综合征（adrenogenital syndrome）是由于男性化肾上腺肿瘤或CAH引起的肾上腺雄激素增多的总称。婴儿、儿童期雄激素过多，在女孩可引起外生殖器含糊、阴蒂肥大和男性化；在男孩则可引起男性假性性早熟。,发病,肾上腺皮质是合成糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的场所，CAH时由于糖皮质激素不足，ACTH增高，往往伴有电解质紊乱、高血压（或低血压）、性腺发育异常。在进行高血压鉴别诊断时，应注意CAH伴高血压。,正常肾上腺解剖,肾上腺激素 合成途径,生化基础,肾上腺皮质类固醇的原料是胆固醇。胆固醇与肾上腺皮质细胞表面的LDL受体结合，以胆固醇酯的形式储存。这种胆固醇酯储存形式受到相对作用酶（胆固醇酯酶和胆固醇酯合成酶）调控。ACTH和促性腺激素可刺激胆固醇酯酶，使胆固醇分解并抑制胆固醇酯合成酶，使之以游离胆固醇形式储存，参与类固醇激素合成。,生化基础,在糖、盐和性类固醇激素合成过程中，首先是胆固醇释放、弥散进入线粒体内膜，并经过类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein, StAR）快速调节，即通过加快基因转录和P450类固醇羟化酶来实现，使胆固醇转化为孕烯醇酮，这是类固醇激素的前体，并经一系列酶的催化分别合成糖、盐和性类固醇激素。,生化基础,肾上腺皮质类固醇合成过程中需要多种酶的参与，除3-羟类固醇脱氢酶外，其他各种类固醇酶都属于细胞色素P450。至今发现有200300种细胞色素P450。类固醇激素合成中每个酶都有同功酶，且在肾上腺外组织中也有类似活性的其他酶。因此，当肾上腺类固醇合成酶完全缺乏时，在血液循环中仍有一定水平的类固醇激素。,类固醇激素合成途径,先天性肾上腺皮质增生症 -遗传背景,CAH为常染色体隐性遗传病，父母为杂合子，患者为纯合子，每生育一胎，有1/4可能为纯合子患儿。典型CAH发病率约1/10,000，非典型者为典型者的10倍，且不同种族CAH的发病率差别很大。,先天性肾上腺皮质增生症-历史,1865年最早报道CAH，尸解发现一例外观“男性”者具有女性内生殖器和肾上腺增生。 1962年证实CAH为常染色体隐性遗传。 1977年发现HLA与21-羟化酶缺乏症相关。 1980年分离出21-羟化酶基因。 1984年产前给予孕母地塞米松成功治疗一例患CAH的女性患儿，出生时性征分化正常。,先天性肾上腺皮质增生症-分类,21-羟化酶缺乏 11-羟化酶缺乏 17-羟化酶缺乏 3 -羟类固醇脱氢酶缺陷症 类脂性肾上腺皮质增生 醛固酮合成酶缺乏症,21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷）,编码人类21-羟化酶的基因有两个，均位于6号染色体短臂21.3区，分别为P450C21A和P450C21B，长度均为3.4kb，由10个外显子组成，其中21B为功能基因，21A为假基因，他们与新近发现的x、y基因共同组成基因簇。,21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷）,21-羟化酶缺陷患者P450C21B基因可能发生三种改变：基因缺失、基因互换和基因点突变。 21-羟化酶缺陷为最常见的CAH，约占CAH的90%95%。,21-羟化酶缺陷图示,StAR,ACTH,胆固醇,孕烯醇酮,孕酮,脱氧皮质酮,皮质酮,醛固酮,17-羟孕烯醇酮,17-羟孕酮,11-脱氧皮质酮,皮质醇,脱氢表雄酮,雄烯二酮,21-羟化酶 CYP21A2,21-羟化酶缺陷分型,21-羟化酶缺陷症按其酶缺陷程度可以分为三型： 单纯男性化型（又称为代偿型） 失盐型 不典型型（迟发型）,21-羟化酶缺陷的不同类型,21-羟化酶缺陷的诊断,主要根据临床表现，如新生儿女婴外生殖器含糊，阴蒂肥大，阴毛提前出现，儿童期生长速度快，骨骺融合提前，青春期月经不来潮，声音粗而低沉，体型矮小结实；男孩出生时基本正常，12岁外生殖器增大，阴毛提前出现，呈“早熟性生殖器巨大畸形”，呈男性假性性早熟。对于失盐型患者则可有拒食、不安、呕吐，伴脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。,21-羟化酶缺陷的诊断,其次是实验室检查资料：血ACTH升高，皮质醇低于正常或正常低限；血浆PRA有不同程度升高，醛固酮可以升高也可降低（严重失代偿时）；血17-羟孕酮升高比正常高数十倍甚至数百倍，是诊断21-羟化酶缺陷症较可靠依据，同时雄烯二酮和睾酮均升高；低血钠、高血钾、代谢性酸中毒（pH下降）；血ACTH兴奋试验： 17-羟孕酮基础值6nmol/L，兴奋后可以达60nmol/L，而F反应低下；性染色体核型分析明确遗传性别。,21-羟化酶缺陷的鉴别诊断,（1）单纯男性化型男孩与真性性早熟鉴别 （2）女性患者与真性两性畸形鉴别 （3）与其他CAH类型鉴别，如11-羟化酶缺陷，3羟类固醇脱氢酶缺陷，18-羟化酶缺陷、类脂性肾上腺增生等。,11-羟化酶缺陷（P450C11缺陷）,本型发病率较低（1/100,000新生儿），在CAH中第二常见，占CAH总数的7%左右。 11-羟化酶缺陷基因突变位于P450CYP111基因的第6至第8个外显子，有两种类型：一类仅影响皮质醇的合成；另一类影响醛固酮和皮质醇的合成。,11-羟化酶缺陷图示,StAR,ACTH,胆固醇,孕烯醇酮,孕酮,脱氧皮质酮,皮质酮,醛固酮,17-羟孕烯醇酮,17-羟孕酮,11-脱氧皮质酮,皮质醇,脱氢表雄酮,雄烯二酮,11-羟化酶 CYP111,11-羟化酶缺陷,11-羟化酶缺陷症引起皮质醇合成不足，ACTH分泌过高，导致皮质醇前体11-脱氧皮质醇增高，雄激素增高，DOC生成过多，虽然DOC活性仅为醛固酮的1/3，但大量DOC可以导致血钠维持正常，还可以引起高血压和低血钾。,11-羟化酶缺陷的诊断,（1）临床表现：与21-OHD单纯男性化型相同，但男性化程度较轻。多数患者血压中度升高，呈持续性，用糖皮质激素可以使血压下降。 （2）实验室检查结果：血ACTH升高，皮质醇正常低限或降低；血DHEA和T升高；PRA和醛固酮降低，高血压，低血钾，碱中毒。,11-羟化酶缺陷的鉴别诊断,（1）与21-OHD的鉴别 （2）与P450C17缺陷的鉴别 （3）与男性真性性早熟、肾上腺雄性化肿瘤相鉴别,17-羟化酶缺陷（P450C17缺陷）,这是一种罕见的CAH，约占CAH的1%。由于P450C17缺陷，使孕酮不能转化为17羟孕酮，使皮质醇合成不足，ACTH升高，孕酮、皮质醇、DOC分泌增多，引起钠水潴留、高血压、低血钾等。由于雌雄激素合成均受阻，出现男性假两性畸形，女性性幼稚和原发性闭经。,17-羟化酶缺陷（P450C17缺陷）,P450C17具有17-羟化酶和17,20裂解酶活性。 P450C17在肾上腺和性腺表达，基因位于10号染色体长臂2425区，基因突变使17-羟化酶和17,20裂解酶双重生理作用受损，引起相应临床表现。,17-羟化酶缺陷图示,StAR,ACTH,胆固醇,孕烯醇酮,孕酮,脱氧皮质酮,皮质酮,醛固酮,17-羟孕烯醇酮,17-羟孕酮,11-脱氧皮质酮,皮质醇,脱氢表雄酮,雄烯二酮,17-羟化酶CYP17,17-羟化酶缺陷的诊断,根据临床特点：低肾素高血压和性征异常（男性假两性畸形，女性因雌激素缺乏表现性幼稚、青春期第二性征不发育和原发性闭经）。结合实验室检查结果：血ACTH偏高，皮质醇偏低，血孕酮、DOC和B增高，血T和E2、尿17OHCS及17-KS均低，血浆PRA下降，醛固酮正常或增高或降低，ACTH试验时DOC、B明显升高，血FSH和LH升高，诊断可以成立。,3-羟类固醇脱氢酶缺乏症(3-HSD),本征为CAH中罕见，由于3-HSD引起孕烯醇酮无法转化为孕酮，17-羟孕烯醇酮不能转化为17-羟孕酮，因而使盐、糖皮质类固醇合成受阻，只能合成DHEA和雄烯二醇，这是一种弱作用的雄激素，在女性引起男性化，在男性则表现为男性化不完全，可以有尿道下裂、隐睾等。,3-HSD的诊断,根据临床特点：失盐，肾上腺皮质功能不全，性征异常（男性不同程度女性化，女性生殖器男性化）应考虑本病。结合实验室检查特点：孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、DHEA等升高，而孕酮、17-羟孕酮、雄烯二酮等降低，血ACTH、PRA升高，尿17OHCS、17KS降低等，诊断可以成立。,类脂性肾上腺皮质增生（P450SCC缺乏）,本症又称为类固醇急性调节蛋白（StAR）缺乏症，由于StAR基因编码突变所致，使胆固醇不能转化为孕烯醇酮，使肾上腺皮质的盐、糖和性类固醇激素均发生障碍，肾上腺体积增大伴脂肪浸润而得名。 本症极为罕见，若不及时给予盐、糖皮质激素，多于婴儿期夭折。,醛固酮合成酶缺陷症,皮质酮（B）经过18-羟皮质酮再转化为醛固酮的过程中需要经过18-羟化酶（CMO）和18-氧化酶（CMO）的催化。编码CMO的基因为CYP11B2和CYP11B1，它们位于8号染色体长臂的2123区，两个基因可以诱导11-羟化酶和18-羟化酶，但CYP11B1不诱导18-氧化酶。由于醛固酮合成酶（ CMO和CMO ）基因缺陷而引起本病。,醛固酮合成酶缺陷症的诊断,根据醛固酮合成障碍引起的一系列失盐表现：低钠、高钾、酸中毒，严重时循环衰竭而致命。这种症状随年龄增长而减轻，到成年时通常无症状。患者无糖皮质类固醇及性激素异常。测定皮质酮/18-羟皮质酮比例和18-羟皮质酮/醛固酮比例，有助于CMO和CMO 缺陷的区别。,CAH的治疗原则,一旦CAH诊断成立应尽早给予治疗，选择糖皮质激素，必要时加用盐皮质激素，以维持生理需要，抑制过高的ACTH，抑制雄激素过高，防止骨骼成熟，恢复正常青春期发育。对外生殖器畸形可以采用矫形手术，为成年期的婚姻和生育创造条件。,糖皮质激素治疗,制剂：选用氢化可的松或可的松比较符合生理，不选用地塞米松等长效制剂，因为其对生长的抑制作用强。在缺乏氢化可的松和可的松时可以选用强的松。 剂量：糖皮质激素剂量稍大才能抑制过高的ACTH，继而抑制雄激素过高。如儿童可的松1020mg/m2/d，分23次，早1/2，中、晚各1/4，12个月后根据临床和生化在调整剂量。 副作用：剂量过大可抑制儿童生长，蛋白分解作用，骨密度改变和药物性库兴等。,各种类固醇制剂生物活性比较,CAH糖皮质激素治疗中注意点,1、CAH患者遇到感染、发热、外科手术等应激时，在原有糖皮质激素替代治疗基础上，再增加用量23倍，短期应用也可以静脉滴注氢考50100mg。待应激过后再恢复原基础用量。 2、对常规氢考治疗抑制过高ACTH效果不佳时，也可试用地塞米松24天，剂量2030g/kg/d，以后再改为强的松。,CAH的盐皮质激素治疗,对CAH中的21-OHD、3-HSD、P450scc、醛固酮合成酶缺陷等，常伴有醛固酮合成酶缺陷，可以选用盐皮质类固醇如氟氢可的松（fludrocortisone）0.10.2mg/d，偶尔剂量增至0.4mg/d，同时适当补充氯化钠12g/d。待婴儿期过后，氟氢可的松剂量可以减少。,抗雄激素制剂在CAH中的应用,在CAH的糖皮质激素治疗中，仍不能满意控制过高的ACTH，雄激素过高状态仍未控制时，可以加用雄激素拮抗剂。推荐方案： 氟他安（flutamide）510mg/kg/d 睾内酯（testolactone） 2040mg/kg/d 糖皮质激素（HC） 13mg/m2/d 9-氟氢可的松（9-FH） 0.10.2mg/d,抗雄激素制剂在CAH中的应用,氟他安和睾内酯一般只用于青春期，并应注意氟他安的肝脏副作用。有关疗效和安全性尚有待确定。 另一种雄激素拮抗剂醋酸氯羟甲烯孕酮（cyproterone acetate），其可以拮抗雄激素，同时还有糖皮质激素作用，抑制ACTH和雄激素水平。 酮康唑是类固醇激素合成的阻滞剂，发挥可逆性肾上腺切除样作用，但需要注意肝脏毒性。,CAH中高血压的治疗问题,对于CAH中伴高血压主要指11-羟化酶以及17-羟化酶缺陷，治疗措施为常规糖皮质激素治疗以抑制异常皮质类固醇的产生。 如果糖皮质激素治疗较长时间后血压仍高者，可以加用小剂量安体舒通或氨氯吡咪（amiloride），以纠正低血钾和轻度高