课件：肿瘤遗传学 (3).ppt

医 学 遗 传 学,第十六章 肿瘤,本章节重点,掌握肿瘤发生的遗传学基础 掌握癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、P53基因、 二次突变等概念 掌握癌基因激活的机制。 熟悉肿瘤的多步骤发生，基因杂合性丢失与肿瘤 发生等。,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的 细胞形成的新生物(neoplasm)。,这些基因参与 控制细胞的正常生长和衰亡过程 抑制细胞增殖 或修复基因损伤,Uv 过量 物理因素 电离辐射 白血病、皮肤病等。 如：血疑 日本长崎、广岛 前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。 多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 肺癌 化学因素 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤 某些病毒（DNA、RNA） 动物肿瘤。 生物因素 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病）,Uv 过量 物理因素 电离辐射 白血病、皮肤病等。 如：血疑 日本长崎、广岛 前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。 多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 肺癌 化学因素 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤 某些病毒（DNA、RNA） 动物肿瘤。 生物因素 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病）,第一节 肿瘤发生的遗传学基础,双生子调查 系谱分析 遗传流行病学 染色体分析,一、单基因遗传的肿瘤,1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB),发病率：1/10000-21000 发病时期早，4岁前发病。,图注：幼年发病，约85%的病例为15岁儿童。肿瘤长入玻璃体内，致瞳孔内出现黄白色光反射（“猫眼”）。眼底镜下可见玻璃体内有白色瘤块和大量白色浑浊点。有的肿物上有许多新鲜血管,遗传型： 20-25%，为双侧发病，多 在1岁半以前发病，可见家 族史，AD遗传，,非遗传型： 75-80%，为单侧发病，多 在二岁以后才发病,视网膜母细胞瘤（RB）基因是肿瘤抑制基因(13q14.1),缺失 剪接错误 点突变等,2.神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）：,1/10000，源于神经嵴,遗传型：20%，AR遗传,常为多发且发病早 散发型：80%，常为单发且发病晚，,致病基因1p36.2-1p36.1,发病率：1/10000 约占全部肾肿瘤的6%,3. Wilms瘤即肾母细胞瘤,症状： 患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。,遗传型：38%，AD,双侧发病且发病早 散发型：62%，单侧发病且发病晚,图注：肉眼检查看不到虹膜组织，多为双侧性。,黄斑发育不良，故视力差，畏光。,发病率：1/10000,约占全部肾肿瘤的6%,3. Wilms瘤即肾母细胞瘤,Wilms瘤基因（WT）是一种抑癌基因,遗传型：38%，AD,双侧发病且发病早 散发型：62%，单侧发病且发病晚，,（1）家族性结肠息肉综合征,发病率：1/10000,临床表现：结肠、直肠多发性息肉，十几岁时可癌变。常表现为肠梗阻或血性腹泻，易被误诊为肠炎,4.遗传性癌前病变（ precancerous lesion ）,基因定位： APC基因， 5q21-q22 ，为抑癌基因，,APC杂合性缺失,癌基因KRAS2 抑癌基因DCC Tp53,（2）I型神经纤维瘤（NF1）,临床表现：患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窝有广泛的雀斑，少数有恶变倾向。,基因定位：11q11.2，为抑癌基因，其产物有特异地抑制RAS癌基因的作用。,二、多基因遗传的肿瘤,一些常见的恶性肿瘤,乳腺癌 胃癌 肺癌 前列腺癌 子宫颈癌等,芳烃羟化酶（AHH）是氧化酶，又是诱导 酶，其诱导活性具有遗传多态性。,人群中： 45%呈低诱导 46%呈中等诱导 9%呈高诱导,AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合物 活化为致癌物，故易患肺癌。,1.家族性癌（familial carcinoma)： 一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤 结肠癌:患者一级亲属发病风险比一般个体高 3 倍。,2.癌家族（cancer family): 是指一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。,G家族（1895年1976年） 7代842名后裔中有95名癌患者，共发生113个癌,结肠癌（48人）和子宫内膜癌（18人）,13人肿瘤为多发性（13%），19人的癌发生于40 岁之前（20%）。,72名患者的双亲之一也是癌患者,男女患者之比为47:48,Boveri,三、染色体异常与肿瘤,肿瘤细胞来源于正常细胞 具有某种异常染色体的细胞 是一种有缺陷的细胞 染色体畸变是引起正常细胞 向恶性转化的主要原因,1941年提出了肿瘤染色体理论,干系(stem line) 在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系。 众数(modal number)干系的染色体数目称为众数,旁系(sideline) 细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系,若细胞内外条件改变 干系 旁系,1.肿瘤的染色体数目异常,肿瘤细胞多数为非整倍体,超二倍体或亚二倍体,多倍体,实体瘤： 亚二倍体、超二倍体、亚三倍体、亚四倍体 或在三、四倍体之间 胸腹水中转移的癌细胞： 六、八倍体或非整倍体。,如胃癌：47，XX(XY),+8 48，XX(XY),+8, +9,2.肿瘤的染色体结构异常,结构异常是指由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生染色体断裂，重排，形成特殊结构的染色体，也称标记染色体。,非特异性标记染色体： 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一种肿瘤内可能有不同的染色体异常；或同一类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。,特异性标记染色体： 是指经常出现于同一种肿瘤内的标记染色体。,1960年，Nowell CML（慢性粒细胞白血病）,（1）Ph染色体（费城1号染色体）,费城1号染色体,t(9;22)(q34;q11）,t(9;22)(q34;q11) t(9;22)(22pter22q11:9q349qter),费城1号 染色体,费城1号染色体,注：abl-bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性， 这是CML的发病原因。,90%Burkitt淋巴瘤(BL)患者有14q+染色体,t(8;14)(q24;q32),（2）14q+染色体,8q24处存在癌基因，14q32处存在启动子，启动癌基因的激活过程，而导致肿瘤发生。,Burkitt淋巴瘤,（3）其它特异的肿瘤特异性标记染色体,脑膜瘤：22号染色体长臂缺失（22q-）或（-22q） 视网膜母细胞瘤：del(13)(q14) Wilm瘤：11p13-p14 小细胞肺癌：3p14-p23 神经母细胞瘤：1p34-pter,共同特点：某条染色体特定片段的缺失,染色体异常在肿瘤发生中的作用,大多数肿瘤的染色体改变是复杂的，多样化的。许多肿瘤的染色体改变虽非特异的，但也非随机的。 例如：急性粒细胞性白血病（AML）的染色体改变集中于8，21，7，16，17，5号等染色体上，且断裂的部位也不是随机的，表明肿瘤染色体异常在细胞癌变过程中有一定的作用。,人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征，多具有AR、AD和XR的遗传特性，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。,四、遗传性缺陷或疾病与肿瘤发生,AR病，发病率为1/40000-1/10000,临床特征： 1.进行性小脑共济失调 2.眼和面部皮肤的毛细 血管扩张 3.肺部反复感染,1.毛细血管扩张性共济失调（AT）,图注：眼结膜毛细血管扩张，进行性小脑性共济失调，手足舞蹈样徐动，智力低下，小脑弥漫性萎缩。,发病机制： 染色体自发断裂率增高，14q12为断裂热点，所形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。,易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等,临床特征,身材矮小 日光敏感性面部红斑 免疫功能缺陷 慢性感染 轻度颜面部畸形,2.Bloom综合征（Bloom syndrome,BS）,多见于东欧犹太人的后裔。,染色体不稳定性或基因组不稳定性是BS患者 细胞遗传学的显著特征,基因定位于15q26.1,基因全长4.5 kb， 蛋白质为159 kDa，1417个氨基酸残基,编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员,Bloom综合征,BLM基因,BLM基因突变有碱基替换、缺失、插入等,主要临床特点： 早发性皮肤癌 异常皮肤色素沉着 皮肤对紫外线敏感,3.着色性干皮病（ XP ）,罕见的、致死性AR 1/250000,着色性干皮病,图注1：皮肤对日光过敏，日晒后出现红斑、水肿、雀斑样色素沉着，继之，损害融成大片，表皮角化出现萎缩性溃疡性皮损，数年后恶变成基底细胞癌、鳞状上皮癌或黑色素瘤等。,着色性干皮病,XP患者DNA切除修复系统有缺陷（核酸内切酶）,4.Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）,AR病，发病率1/350000 一种儿童期的骨髓疾病，又称全血细胞减少症,临床症状： 患者贫血，易疲乏，易出血和感染，常伴有先 天畸形，尤其是大拇指或桡骨发育不良（或缺如），皮肤色素沉着等。,图注：Fanconi贫血的异常染色体a示单体断裂； b示非同源染色体断裂后交换,癌基因： 是指能够使细胞发生癌变的基因，首先发 现于病毒的基因组中。,第二节 癌基因（oncogene）,与肿瘤相关的基因,癌基因,抑癌基因,病毒癌基因（viral oncogene）： 逆转录病毒基因组中引发肿瘤的序列 是高度多样性的，称为病毒癌基因。,原癌基因(proto-oncogene)： 是一类控制细胞增殖与分化的基因。相对 于病毒癌基因，细胞中正常的原癌基因又被称 为细胞癌基因(c-oncogene)。,原癌基因,癌基因,突变,(细胞癌基因),蛋白激酶(protein kinase)类: 产物为某种生长因子受体,信号转导蛋白(single transduction protein)类 ： 如RAS基因，产物为G蛋白,生长因子(growth factor)类： 如SIS基因，产物为血小板生长因子,核内转录因子(transcription factor)类： 如MYC基因，产物与DNA结合后可引起DNA复制,一、细胞癌基因的分类,（一）点突变 由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。 是癌的早期变化，它具有明显的始动作用。,二、细胞原癌基因的激活机制,（二）染色体易位,原因：染色体断裂与重排,位置改变,启动子 增强子 转录调控元件,易位,结构改变,融合基因,210KD融合蛋白，具有强烈的酪氨酸激酶活性,（三）基因扩增(gene amplification),细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加， 从而激活并导致细胞恶性转化。,双微体 均染区,这些区中扩增的DNA脱离染色体后，即可形成多 数分散的、成双的染色质小体，称为双微体(DMs)。,基因扩增越多，预后越差：,小细胞肺癌c-myc扩增530倍 成胶质细胞瘤C-ERBB1扩增50倍 人神经母细胞瘤NMYC扩增140 250倍,（四）病毒诱导与启动子插入,细胞癌基因附近一旦被插入一个强大的启动 子即可被激活。 鸟类白细胞增生病毒（ALV）接种到1日龄 的鸡上，可产生B细胞淋巴瘤。 LTR(长末端重复序列)，一旦整合到细胞癌 基因c-myc旁，可使其表达水平高于正常细胞 的30 100倍。,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)。 作用：抑制细胞生长，促进细胞分化。,第三节 肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因的作用,调节细胞周期 调控凋亡 调节DNA损伤修复 参与细胞的信号转导 抑制转录,一对抑癌基因均丧失功能或失活后，形成隐性纯合状态才失去其抑制肿瘤发生的作用，所以也称为隐性癌基因(recessive oncogene)。,正常人RBRB,纯合子rbrb,一、RB1基因,遗传型： 20-25%，为双侧发病，多在1岁半以前发病，可见家族史，AD遗传，,非遗传型： 75-80%，为单侧发病，多在二岁以后才发病,Knudson (1971),二次突变学说（two-hit hypothesis）,遗传性与散发性,遗传性视网膜母细胞瘤的 显性遗传(AD )与肿瘤抑 制基因（隐性基因）的关系。,二次突变学说,人体每一细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞。 遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，体细胞只要再有一次突变，即可转变为恶性肿瘤细胞。这种肿瘤可遗传，常有家族史，年轻发病，呈多发性或双侧性。 散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。,正常人RBRB,杂合子RBrb,纯合子rbrb,生殖 细胞,任何 体细胞,正常人RBRB,杂合子RBrb,纯合子rbrb,体细胞,同一 体细胞,所有视网膜母细胞,一个视网膜母细胞,二、P53基因:,磷酸化蛋白质 RB、P21 、P27 诱导细胞周期G1期阻断、细胞凋亡和细胞分化，保护基因组的完整性及抑制肿瘤细胞的生长等。,p53基因定位于17p13.1，长20kb,很多人类的实体癌均有p53基因的突变，如结肠 癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。约50%的人类恶性 肿瘤有p53基因的突变。,第四节 肿瘤发生的遗传学说,一、肿瘤的单克隆起源假说,二、Knudson的二次突变学说,三、肿瘤的多步骤损伤学说,肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成，即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,细胞癌变往往需要多个癌相关基因的协同作用， 要经过多个阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌 相关基因的激活与失活。,不同癌相关基因的激活与失活在时间上有先后顺