课件：肝癌的治疗.ppt

原发性肝癌治疗现状及展望,Add Your Text,concept,Concept,Concept,Concept,中国为HCC高发地区,全球新发病例 626,162 中国病例占55，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1),中国是肝癌发病重灾区,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望,评估,全身状态，并发症 体质评分 KPS(Karnofsky)，ECOG(美国东部肿瘤协作组） 肝功能 Child-Pugh，吲哚氰绿(ICG)清除试验 分期 TNM， 巴塞罗那,ECOG 评分,肝功能CHILD-PUGH分级,Child A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-15,GIDEON 研究第二次中期分析结果,大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发生率高，但药物相关不良事件发生率相似 该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子,临床分期,巴塞罗那临床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System）,HCC治疗的发展史,19世纪末,1950s,1960s,肝切除术,肝叶切除,肝移植,197080s,介入治疗,术后辅助化疗,2000s,分子靶向治疗,SHARP Oriental,1994年首项术后TACE RCT 发表,1990s,2001发表首项术后化疗Meta分析,免疫治疗,90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术,1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖,1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植,放疗1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果,小肝癌切除,化疗 多项化疗RCT未显示生存获益,根治手术 姑息手术 肝移植,消融治疗（射频、微波、无水乙醇） 肝动脉介入治疗（TACE等） 精确放疗（适形，或立体定向）,分子靶向治疗 化疗 中医药 支持对症治疗,治疗手段,手术治疗,局部治疗,系统治疗,BCLC分期系统及治疗策略（2010）,中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望,手术治疗,适应症 （1）患者的基本条件：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤,（2）根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件： 单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30% 多发性肿瘤，结节3个，且局限在肝脏的一段或一叶内,（3）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，5cm，位于2-6肝段,（4）姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件： 3-5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除； 肿瘤局限于相邻的2-3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上； 肝中央区(中叶或、段)肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上； 肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗； 周围脏器受侵犯者一并切除。,病灶数量/大小及肝功能是各国指南推荐 手术治疗时共同考虑的因素,TACE治疗,适应症 （1）TACE的主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍 （2）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于二期切除，同时能明确病灶数目 （3）小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者 （4）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉痿 （5）肝癌切除术后，预防复发,失去手术机会的原发或继发性肝癌的中晚期患者 可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者,国内经验表明，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌比较有效,TACE适用人群,* 数据来源于20082009年的中国肝癌特征和治疗分析调研,TACE 91.44%,N=2058,应用比例（%）,介入治疗是目前我国HCC不能手术切除的中晚期患者最重要的治疗手段 TACE是最主要的介入治疗方式,射频消融（RFA）,适应症 RFA对3-5cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势,RFA治疗中晚期HCC主要有三大难题,（1）大的肿瘤不易整体灭活； （2）邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易发生并发症； （3）侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失（即“热沉效应”），造成肿瘤易残留复发,RFA局限性,对于5cm肿瘤，RFA治疗难以获得根治性疗效；易遗漏小卫星灶，而造成复发率高；RFA难以控制转移射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外，也不适用于位于影像盲区的肝癌,无水乙醇注射（PEI）,适应症 适用于直径3cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用,化疗治疗:单药疗效不佳,单药化疗有效率低，肿瘤缓解率均未超过20%,自上世纪50年代开始，化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗，但在肝癌治疗中进行了尝试，但总体结果不尽人意，生存率未有明显改善,HCC化疗联合尚缺乏循证证据支持,化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率 但化疗联合方案的研究样本量较小，毒副作用较大，且多为II期研究，目前尚缺乏有力的循证证据支持,分子靶向药物,各类分子靶向药物作用于HCC不同发病信号通路，从而达到抗肿瘤作用,HCC进入分子靶向治疗时代,1950s,1960s,1970,1980,1990,2007,肝叶切除首次用于HCC的治疗,19世纪晚期,尝试不规则肝切除治疗HCC,Starzi 进行了首例肝移植,AFP应用于临床筛查，早期发现HCC成为可能,TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床,确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向,分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC,局部治疗,全身治疗,索拉非尼：双重抑制、多靶点作用,索拉非尼通过双重、多靶点抑制发挥作用: 通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成 通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,SHARP研究结果,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延长44%；TTP延长73%,*有统计学意义的OBrien-Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间,TTP,OS,国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析,本统计分析纳入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治疗并符合PAP项目要求，且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例 具有明确病理分型为肝细胞癌患者1817例,索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果分析,经4周或8周确认的CR 77例， PR 642例，SD 2180例 总体有效率（CR+PR）为 24.18% 临床获益率（CR+PR+SD） 97.51% 中位TTP为8.07月 中位索拉非尼治疗时间 9.1月 索拉非尼长期应用的耐受性好,TTP,更多的HCC靶向治疗药物正在研究中,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望,原发性肝癌治疗展望,1、探讨发病机制 2、癌前疾病治疗预防 3、早期诊断 4、各种治疗方法改进 5、综合治疗的研究,1、HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路： 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR) 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展,2、中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化,对于中国的肝癌患者的治疗选择，单纯针对肿瘤的局部治疗方案是远远不够，越来越多的专家建议：肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗，以保证有肝可治,血清高HBV-DNA水平是肝癌复发的独立危险因素,HVG,LVG,HCC累积复发率（%）,随访时间（年）,抗病毒治疗可以减少HBV/HCV相关肝癌患者的复发率和死亡率,降低病毒载量，开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的一个重要手段和方法,3、早期诊断,NCCN指南中HCC筛查建议,新的诊断技术的建立,1、影像技术 实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉期的敏感性达88%，明显优于CT 多层螺旋CT增强扫描中,特别是在癌灶的动脉期,其检出敏感性为92%,综合多时相薄层扫描敏感性为96.3% 3.0TMR拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列是一种新型的扫描序列,实现了肝脏真正的多期动态扫描,其敏感性、特异性及准确性均高于多层螺旋CT，分别为98%、90%、95.6%，特别在小于1cm的小结节灶中，检出率可达90%以上,2、病理学 在区分不同分化级别的PLC时，单靠病理组织形态学是不够的，需要免疫组织化学技术来提高其确诊率，例如磷脂酰基醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，联合诊断小肝癌的敏感性及特异性为72%、96%，可进一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理诊断水平,3、血清学诊断 microRNA 异常凝血酶原(DCP) 高尔基体蛋白73（CP73） 甲胎蛋白异质体3（AFP-L3） 。,4、各治疗方法的进展,外科治疗进展 随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高 姑息手术联合分子靶向治疗、化疗等的综合治疗模式为晚期HCC患者带来生存获益 正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值,近10年来肝移植生存率稳步提高,代偿良好的早期HCC首选肝切除*,HCC肝切除的生存率10年来显著提高,肝癌的腹腔镜肝切除数量激增,1992年第一例腹腔镜肝切除术报道 1992年至2008年，全世界行腹腔镜肝切除2,804例，手术数量逐年增加，尤其是2006-2008年 肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半以上,姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具有价值,对于部分肝功能良好的a期患者，行肝脏病灶切除后加上积极的综合治疗可以改善预后，其中作为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益 姑息性手术疗效目前仍然存在争议，需要进一步开展随机对照研究以提供更多的证据,姑息性手术后存在隐忧,肝肿瘤破裂，邻近器官侵润 病理切缘阳性病灶 病理证实淋巴结转移 术后DSA造影有残存阳性病灶 合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓 肿瘤数目3个 术后2个月AFP未降至正常范围,这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗,改进栓塞材料和技术 与其他治疗手段联合应用，TACE与分子靶向治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来的研究热点,TACE是HCC非手术治疗应用最广泛的方法 TACE治疗有局限性，如局部病灶难以彻底处理，不能处理全身情况等,如何提高TACE治疗肝癌的疗效？,介入治疗进展,TACE栓塞材料及相关器材的发展,90Y微球,PVA,coil,Gelfoam,lipiodol,铁磁微球,32P-玻璃微球,无水乙醇,白芨,土贝母皂甙微囊,ContourSe微球,海藻酸钠微球,丝线,碘油磁液,DCB,以微球为主的化疗栓塞DC Beads-药物洗脱微球,安全性：所有患者,与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）,与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026）,完全缓解,客观反应,病情稳定,Child Pugh B,ECOG 1,Bilobar,疾病复发,药物洗脱微球组,传统化疗栓塞术,化疗栓塞过程,2,1,3,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,治疗过程中的最大值,谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术,疗效：较晚期的HCC患者,% 患者,内科治疗进展,START研究是一项亚太II期、开放、单臂研究 共有6个国家参与（中国，韩国，台湾，新加坡，马来西亚，泰国） 中国共有12家中心参与，共入组70例患者,试验设计,每68周重复一次,* 选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂(5-20 ml) 及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用明胶海绵进行栓塞,START研究,终期结果来自于2012年7月越南研究者会,START研究终期结果,中位PFS12.8月,中位TTP13.8月,80,60,40,20,%,纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究,100,SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天： 索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程，,SECOX方案可显著延长晚期HCC患者的生存时间,SECOX方案可显著延长HCC患者中位PFS和中位OS,这是一项大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验 包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与,化疗新进展EACH 研究,试验设计：,FOLFOX4: mPFS 2.97个月,DOX: mPFS 1.80个月,FOLFOX4: mOS 6.47个月,DOX: mOS 4.90个月,EACH 研究 ITT分析结果（305事件）,结论：FOLFOX4方案可明显提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、 mOS，亚组分析显示中国晚期HCC患者获益更明显,肿瘤是一种全身性疾病，单一或者联合的局部治疗方式，并不能解决全部问题,WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病。,Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用。,Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)。,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预。,5、综合治疗: 局部与系