课件：CAM and NK Cells.pptxVIP

CAM and NK Cells 替代医学和NK细胞 东京大学医学院临床医学,免疫学 李文龙 2014S005,NK和CAM的密切联系和重要的机制,前言介绍 NK Cells为什么很重要 NK Cells and Cancer NK Cells and CAM,1、前言,众所周知，肿瘤细胞的发生、生长和转移都受到我们，免疫系统的监视。 尽管先天免疫和获得免疫都扮演角色，但是先天免疫才起着重要的作用。 最近的研究表明了在免疫监视中的核心地位和NK细胞的功能受多种因素的影响。,NK细胞的功能可以被环境、情绪、食物、药物等多因素影响 提高NK细胞的功能作为CAM的应用早于远古时期 CAM：替代与补充医学,从远古时期CAM对人类健康就做出了很重要的意义，如：锻炼。许多替代医学被认为可以预防甚至是治愈疾病，特别是cancer。然而直到目前，正统医学却因为替代医学找不到合适的机制证据而被阻止和小觑。,最近的几十年，许多现代的科学研究才慢慢的发现了CAM的重要价值。被广泛研究的是CAM可以调节免疫功能的机制，研究的发现也同时为CAM的生物学效应提供了科学的证据。特别是发现越来越多的关于CAM可以上调NK的数量和细胞毒性的证据。,无论是脊椎动物还是无脊椎动物，NK细胞都是先天的为了自我保护而攻击靶细胞的细胞毒性细胞。,2、Why are NK Cells Important?,自从Lewis Thomas 和Macfarlane Burnet提出免疫系统可以监视肿瘤发生的假说，引起了40多年的热点讨论。 因为和同基因的免疫小鼠相比，缺乏T细胞的裸鼠并没有高的癌症发生率，所以原始的免疫监视假说得到了挑战。这个矛盾现在很好的说明先天免疫是针对肿瘤的有力武器。,更重要的，先天免疫系统的NK细胞并不表达T细胞受体（特异性的识别有主要组织相容性复合物呈递的抗原），和T细胞相比，更适合监视对抗肿瘤的角色。 NK细胞主要有大颗粒淋巴细胞和一部分小颗粒淋巴细胞，都可以介导细胞毒作用，表明都表达CD16和CD56分子。,NK细胞可以介导溶解缺乏MHC-抗原表达的靶细胞。根据“missing self”假说，这种现象得到普遍的理解。 一些细胞因子可以作用于NK细胞增强细胞毒作用介导更“广泛的细胞”溶解。包括杀伤表达自体MHC-的肿瘤细胞，这些细胞被称作“淋巴因子激活的细胞”，也就是LAK细胞,但是LAK细胞也被T淋巴细胞介导。,3、NK Cells and Cancer,、动物模型NK细胞对肿瘤的免疫监视 、人类NK细胞对肿瘤的免疫监视 、NK的细胞毒性分子和肿瘤 、NK细胞的识别肿瘤的受体,、动物模型NK细胞对肿瘤的免疫监视,研究发现，低活性的NK细胞的动物，无论是自发的还是实验性的肿瘤数量还是转移速率都比较高。 恰恰相反，被激发了NK细胞活性的动物表现出对肿瘤转移的抵抗增强。,、人NK细胞对肿瘤的免疫监视,和动物模型相比，NK细胞监视人体肿瘤的证据较匮乏。 患有ChdiakHigashi syndrome、连锁淋巴细胞增殖综合征和肾移植的病人均表现出低的NK细胞活性和高的癌症患病率。 具有很重要的意义，肿瘤病人和没有肿瘤的病人的外周血的NK细胞的活性相比，显著的下降。,然而，对于其他的一些研究发现，一些癌症病人并没有表现出NK细胞活性的下降。所以在人类癌症患者中的NK细胞的角色还没有一致的定论。 但，总而言之，某些癌症病人的NK细胞活性有下降的趋势，可能与肿瘤的体积和转移有关系。一些研究报道，低的NK活力可以增加癌症发病的风险，或者仅仅在癌症的早期，NK细胞有正常的活力表现。,最近的一项流行病学的研究发现，低的NK细胞的活性和癌症的发病率有关系，似乎可以得出为时尚早的结论：NK细胞活化诱导肿瘤预防。 NK依赖的人类肿瘤监视证据不足，而且对于NK活性最敏感的MHC-分子对肿瘤的影响还没有被研究。,假设：NK细胞介导的自然毒性可能有这样的作用：在人类和鼠中预防癌症的发生和转移的建立。 任务：人类更多的分子水平的NK细胞对肿瘤的免疫监视的证明。 进一步的流行病学的研究来更精确地定义是否NK细胞的活性可以预测肿瘤发生的风险，是否具有判断肿瘤患者预后的价值。或者通过CAM促进NK的活性来预防和治愈癌症。,Summary of known NK cell receptors,、NK细胞的毒性分子和肿瘤,几项研究表明，小鼠缺乏细胞毒性分子增加了肿瘤的发病率。 穿孔素：小鼠穿孔素的缺乏导致肿瘤的高发病率，穿红素是NK细胞和细胞毒T细胞的至关重要的分子，也是和TNF相关 的凋亡诱导配体； IFN-、IFN- receptor,、NK细胞受体对肿瘤的识别,有别于细胞毒性淋巴细胞（），细胞不需要通过受体基因重组来编码抗原受体识别靶细胞，而是通过不同的细胞表面受体提供的正向信号和负向信号的平衡，亦即通过改变这些细胞表面受体的组成来控制其行为。,细胞的活化由抑制受体和活化受体间的平衡所调控。正常细胞之所以不会受到细胞的攻击，是由于其表面的自身类分子与细胞表面的抑制受体结合，向细胞传递抑制性信号，控制其杀伤功能。细胞的受体需要通过其胞质区内特有的，或者与受体相关的衔接蛋白上特有的信号转导基序来起始胞内信号,通常肿瘤细胞表面高表达配体，且低表达类分子，当细胞与肿瘤细胞接触后，抑制信号减少，激活信号增强，从而激活细胞。活化的细胞产生，刺激获得性免疫应答如细胞应答，并可抑制肿瘤血管发生和降低肿瘤的转移能力。活化的细胞还可产生、颗粒酶和穿孔素来介导肿瘤细胞的凋亡。,NK Cells and CAM,通过CAM来激发NK的活性的具体的机制现在还不清楚。 两个假说： i, NK的细胞毒性分子的扩充； ii，上调NK细胞活化受体或者下调NK细胞抑制受体。 两种有趣的机制：Neuro-immune Crosstalk和Receptors for CAM Agents on NK Cells?,Neuro-immune Crosstalk,自主神经系统对免疫系统的调节，、电刺激下丘脑的腹内侧角，中枢神经可以发送交感神经兴奋到脾脏。 、交感神经调节初级、刺激淋巴器官的血流量 、交感神经对免疫细胞的直接影响-交感神经释放的儿茶酚胺可以直接的作用于免疫细胞的受体而起作用。,、交感神经对白细胞分布的影响-儿茶酚胺可以诱导循环中的NK细胞增多黏附在内皮细胞上的NK减少，而2肾上腺素能拮抗剂可以抑制这种现象。NK细胞高表达肾上腺素能受体而低表达胆碱能受体，所以能被交感神经和副交感神经的活动影响。,Receptors for CAM Agents on NK Cells?,身体和心理两方面的CAM可以增强NK的细胞毒力、增强身体素质、降低癌症的发病率。,是否NK细胞和相关的免疫细胞表面表达和CAM相配合的受体？,被CAM激活的NK细胞的候选受体最有可能是：TLRs、凝集素受体、葡聚糖多糖受体（这些受体也表达在巨噬细胞核DC细胞）。这些CAM相关 细胞产生细胞因子来诱导NK细胞的活性。 这些受体和CAM之间的联系将是以后进一步地很有趣的研究。,、Toll-like Receptors Involved? TLRs作为动物PRR受体在微生物和真菌相关的识别过程中扮演着很重要的作用。 TLRs 激活 NK-B和其他的信号通路促使多种细胞炎性因子的分泌。（报道：TLR-2/6识别酵母多糖组件诱导产生了细胞因子和趋化因子）,、Receptors for Lectin Involved? 证实：多种凝集素家族可以修饰免疫功能。在制药行业，野生植物和真菌是传统单一的凝集素化合物的来源。目前，蘑菇和植物多糖成为和CAM相联系的关注焦点，激发预防和治愈肿瘤的科学分析和药物开发。,、Receptors for -Glucan Involved? -葡聚糖具有加强干扰肿瘤生长和转移的环境。 临床运用-葡聚糖的肿瘤免疫治疗产生了很有前景的结果。因此-葡聚糖受体似乎是一种可以通过CAM激活NK细胞的参与分子。 -葡聚糖是葡聚糖聚合物的异质群体，根据糖链结构差异可分-(13)-葡聚糖和-(l6)-葡聚糖，这些多糖主要是组成了真,菌、蘑菇、植物和某些细菌的细胞壁的结构成分。这些碳水化合物被公认的经典模式识别分子，而且是被先天性的免疫系统所识别。,没有血浆分子识别这种碳水化合物结构，脊椎动物识别-葡聚糖似乎完全是通过细胞膜上的一些受体起作用的。 在无脊椎动物的-葡