课件：肿瘤的化学治疗总论讲课.pptx

1,肿瘤的化学治疗总论,蒋海辉,2,概 念,肿瘤化学治疗,应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治,疗手段。,与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射治疗学 有本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。,3, ,化疗在肿瘤治疗中的作用 肿瘤细胞周期动力学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,肿瘤化疗的基本理论,氮芥应用于淋巴瘤 4,40年代,50年代,70年代,顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度 形成肿瘤内科学 氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解,80年代,90年代,化疗药物发展里程 21世纪,分子靶点类药物 生物反应调节剂，辅助治疗， 超大剂量化疗造血细胞支持 辅助和新辅助化疗概念形成,化 疗 发 展 的 不 童 较 晚 期 晚 进 展 乳 癌 术 后 辅 助 化 疗 肠,同 急 Hodgkin 肿 瘤 化学治疗 后 术,效 比 丸 辅助化 NSCLC 后 疗,儿 淋的,成绩 NSCLC 癌 腺 大 辅助,肿瘤 疗 癌 化,治之症：MOSAIC for CRC,5-FU/LV 1990s,腺癌、 40,FUFOX, 除率，减少伤残 FOLFOX/IRI+Target,、直肠癌 癌等 Therapy 2004,5, A. 若干不治之症变为可,淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等,乳 非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等,乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等,乳腺癌 、喉,80, B. 60 常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步, C. 20 辅助化疗降低复发率，改善疗效,0 6 12 18,BSC,肠期大 治疗 疗,100BSC 1980s,5-FU/LV Civ 1990s,5-FU/LV/Irino 2000,5-FU/LV/Oxal 2000,FOLFOX/ FOLFIRI,0 2001 D. 新辅助化疗提高切,年代睾术Lymphoma,6, ,化疗在肿瘤治疗中的作用 肿瘤细胞周期动力学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,肿瘤化疗的基本理论,7,细胞周期动力学,细胞周期,G1 S G2,DNA合成前期 DNA合成期 DNA 合成后期,G0（静止期细胞）,无增殖力细细胞 死亡细胞,指细胞从前一次分裂结束 起到下一次分裂结束为 止的活动过程。,M 有丝分裂期 受周期蛋白调控 （CKDs、CDKIs),G1 增殖周期中的细胞,M,G2,S,肿瘤生物学概念 组织生长动力学,非增殖群,增殖群,增殖比率（GF）:,处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数 8,9,肿瘤生物学概念,组织生长动力学, 不同类型的肿瘤其增殖比率不同, 增殖比率越高，化疗越敏感，越易被化疗治愈,(淋巴瘤GF90%）, 有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新,进入增殖部分，是肿瘤复发的重要根源,肿瘤生物学概念 组织生长动力学,间(,倍增时间(DT): 肿瘤细胞总,数或体积增 加一倍所需 时间,Normal cell,Malignant transformation Dividing,Doubling 2 cancer cells,4 cells Doubling,8 cells,1 million cells (20 doublings) undetectable 1 billion cells (30 doublings) lump appears,Doubling 16 cells 1 trillion cells (40 doublings 2 lb/1kg),41 43 doublings Death 10,11,肿瘤生物学概念,诱导,巩固,维持,根治,抗肿瘤药物的杀伤动力学 完肿瘤对药物的 total kill） 1012 1012 11 根治化疗的重要理论基础 1010 109 109 8 细 7 3 （1ug) 宿主免疫清除 1,全杀 灭概念 （ 反应,12, ,化疗在肿瘤治疗中的作用 肿瘤细胞周期动力学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,肿瘤化疗的基本理论,13,药 分类： 按细胞周期分： 1. 细胞周期非特异性,物 2.细胞周期特异性,抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系 抗癌抗生素 抗代谢类 S,(2-6h),G2,(2-32h),M (0.5-2h),长春碱类 抗有丝分裂类,Taxoids 烷化剂 G1 (2-h) 14 G0,物,酶I,- - -,他( 类),拓扑异构酶I抑制剂 拓扑异构酶 酶II抑制剂 其他(激素类、分子靶点类),抗有丝分裂药 15,烷化剂 其他 抗DNA/RNA代谢药 抗DNA代谢药,药 分类 按作用机制分 旧分法： 烷化剂 抗癌抗生素 新分法： 抗代谢药 植物类药,16,抗肿瘤药物烷化剂, 氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁 酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰）, 亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸钠：马利兰 三嗪类：氮烯咪胺, 乙烯亚胺类：噻替派, 金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂,烷化剂具有活泼的 链 烷化基团 ，通过烷化作用与 DNA,交联，导致细胞死亡、基因突变或致癌 C+,抗肿瘤药物烷化剂 作用机制：, ,DNA双 分子形成交叉联接，或在DNA分子和蛋白质间形成 C+ 烷化剂直接破坏DNA结构，对增殖和非增殖细胞都 有很强的毒性周期非特异性 对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻 DNA复制受抑制 17,18,抗肿瘤药物烷化剂,环磷酰胺 环磷酰胺,4-OH 环磷酰胺 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥,4-酮基环磷酰胺 羧基磷酰胺 丙希醛,肝脏细胞色素 P 450,活化,细胞毒性,毒性,灭活,乙醛化 脱氢酶,19,铂,类,Pt(II),NH3,NH3,Pt(II),NH3,NH3,+ 2H2O,Cisplatin,Reactive complex,+ 2Cl-,Pt,G G,Cl,Cl,H2O+,H2O+,DNA Strand,20,抗肿瘤药物铂类, DDP副作用：, 肾脏毒性（剂量限制性毒性），主要是肾小管,损伤。大剂量时要水化、利尿等。, 呕吐重，但骨髓抑制较轻。 耳毒性和周围神经毒性。, 适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗,方案的重要组成药物。,21,抗肿瘤药物抗代谢类, 叶酸拮抗剂：甲氨碟呤, 嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，,氟铁龙，希罗达, 胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨, 嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤,22,抗肿瘤药物抗代谢类, 作用机制,- 化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸 代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的 前体物质，从而影响DNA合成,- 主要干扰核酸的合成， S期细胞作用最大周期,特异性，对非增殖细胞作用很小,- 剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，,骨髓抑制短而轻,+ N 5-10 methylene FH 4,抗DNA/RNA代谢药,二氢叶酸还原酶,甲氨喋呤(MTX),FH2,FH4,尿嘧啶 脱氧核苷酸 （dUMP）,5-氟尿嘧啶(5-FU),嘌呤核苷酸,胸腺嘧啶 脱氧核苷酸 (dTMP),胸苷酸合成酶(TS),氟尿嘧啶 脱氧核苷酸 （F dUMP）,DNA,DNA聚合酶,阿糖胞苷(Arac) 吉西他滨 23,6MP、6TG,24,蒽环类,造成DNA双链解离,干扰DNA转录和mRNA合成,蒽环类抗生素,插入DNA双链附近碱基对,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素 蒽环类副作用：心脏毒性（剂量限制性毒性）,mg/M,mg/M, ,mg/M,阿霉素累计剂量 450-550mg/M2 550mg/M2 600mg/M2,充血性心衰发生率 1-2% 1-4% 30%, 过去纵隔放疗、高血压病史、同时应用CTX可以增加 心脏毒性。 监测方法：心血池扫描或心脏B超，观察左心室射血 指数的变化。 25,26,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素, 其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素 博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量,27,抗肿瘤药物微管蛋白抑制剂,长春花碱类：, 抗有丝分裂与微管蛋白结合，使之不能聚合，细,胞分裂停止在中期, 包括：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺等 常见毒性是神经毒性和骨髓毒性,紫杉类：, 抗有丝分裂阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂 包括：紫杉醇，紫杉特尔, 副作用：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等,微管蛋白抑制剂 干扰微管白合成: 秋水仙碱 长春碱类,微管蛋白,微管,20nm, 干扰微管蛋白解聚: Taxoids 28,着丝点,蛋白二聚体,Taxoids,促进微管蛋白聚合 防止微管蛋白解聚 可溶性微管,长春碱类,抑制纺锤丝的形成 核膜片断 29,抗有丝分裂类抗肿瘤药物 有丝分裂前中期,30,抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制剂, 拓扑异构酶I 抑制剂：,喜树碱类：CPT-11，Topotecan 使DNA单链断裂，干扰DNA复制, 副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹,泻，恶心，呕吐，骨髓抑制, 适应症：肠癌、SCLC、卵巢癌,31,抗肿瘤药物拓扑异构酶 酶II抑制剂, 干扰拓扑异构酶II：,鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙 使DNA双链断裂，干扰DNA复制, 主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过,性低血压。, 适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，,SCLC，难治性NHL,拓扑异构酶,夹住双链DNA，瞬时穿过DNA链，扭力消除，之后 再次抓住旋转的DNA，并将断裂的链重新粘连起来,酶I,拓扑异构酶I抑制剂,拓扑异构酶I抑制剂结合,在,TOPO I-DNA复合物上,复制叉的结合和 DNA单链断裂,细胞周期中断,细胞死亡,拓扑异构酶I抑制剂,35,嘌呤合成,嘧啶合成,6MP，6TG,HU,(抑制嘌呤环的合成和核苷酸的转变) MTX (抑制嘌呤环合成和dTMP合成) Ara-C (抑制DNA多聚酶) 烷化剂， (与DNA交叉连结) L-ASP (使L门冬酰胺水解),核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA 蛋白质合成 有丝分裂,(抑制核苷酸还原酶) 5-FU (抑制dTMP合成) BLM (损伤DNA并阻碍修复) ADR,DNA,Act-D (嵌入DNA，抑制RNA合成) 紫杉醇类 (抑制微管解聚) 长春碱类 (抑制微管聚合),抗肿瘤药物（细胞毒药物）的作用机制,36,抗肿瘤药物分子靶点类, 特异性地作用于癌细胞生活、增殖、扩散、转移中,起关键作用的分子（选择性较高）；, 作用靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸,激酶、法尼基转移酶, 结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、,嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物；, 毒性小，可与化疗、放疗等合用。,37,主要的分子靶点抗癌药,乳腺癌 非小细胞肺癌 肠癌 头颈癌 非小细胞肺癌 肠癌,人化抗体 小分子化合物 嵌合抗体 小分子化合物 人化抗体,HER2/neu EGFR-TK EGFR EGFR-TK VEGF,赫赛仃 易瑞沙 爱比妥 Tarceva Avastin,Transtuzumab Gefitinib Cetuximab Erlotinib Bevacizumab,非霍奇金淋巴,瘤,嵌合抗体,CD-20( B淋巴细,胞),美罗华,Retuximab,PDEFR,适应症 CML GIST,结 构 小分子化合物,主要靶点 Bcr/Abl, c-kit,商品名 格列卫,名 称 Imatinib,38,Gefitinib erlotinib,Anti-EGFR 2: Herceptin Anti-EGFR 1: Cetuximub,39, ,化疗在肿瘤治疗中的作用 肿瘤细胞周期动力学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,肿瘤化疗的基本理论, 恶心、呕吐： 5 ：贫血 3 （输注 RBC 和 Epo 的应用）,血 RBC 的下降 HT 受体拮抗剂, 口腔溃疡：漱口，抗菌治疗 小板和 T po 的应用 ）,40,抗肿瘤药物毒副作用 近期,共性,骨髓抑制,心脏毒性, 肺毒性 神经系统毒性 肝脏毒性, 肾脏毒性, 血WBC的, 胃肠道反应 下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用） 脱发 局部刺激（药物外渗） 过敏反应 腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡 个性,41,抗肿瘤药物毒副作用, 远期 致癌 不育,(3)生长发育障碍或迟缓,42, ,化疗在肿瘤治疗中的作用 肿瘤细胞周期动力学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,肿瘤化疗的基本理论,化疗的临床应用化学治疗目的,根治性化疗（Curative Chemotherapy） 辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy）, , 新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy） 姑息性化疗（Palliative Chemotherapy） 研究性化疗（Investigative Chemotherapy） 43,44,化疗的临床应用根治性化疗, ,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准联合化疗方案 足疗程，足剂量 不要随意延长化疗间隔 加强支持治疗，积极防治化疗合并症,45,化疗的临床应用根治性化疗, 化疗可能治愈的肿瘤：,急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、HD、 睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细 胞瘤、胚胎性横纹肌