课件：糖尿病防治新进展.ppt

糖尿病防治新进展,内容提要,糖尿病诊断与分型 高血糖的毒性作用 胰岛素类似物----历史的再次飞跃 新药新策略层出不穷,1985年WHO糖尿病诊断标准,糖尿病症状＋随机血糖≥11.1mmol/L，或 空腹血糖≥7.8mmol/L，或 75g葡萄糖负荷OGTT后2h血糖≥11.1mmol/L 无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断 注 典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降； 随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖； 空腹状态指至少8小时没有进食热量,1985年WHO分型,糖尿病 胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，I型） 非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，II型） 非肥胖 肥胖 营养不良相关糖尿病（MRDM） 胰腺纤维钙化性糖尿病（FCPD） 蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（FDPD） 其他类型 胰腺疾病 内分泌疾病 药源性或化学药物引起 胰岛素及其受体异常 某些遗传综合征 其他 葡萄糖耐量异常（IGT） 妊娠糖尿病（GDM）,1999年WHO糖尿病诊断标准,糖尿病症状＋随机血糖≥11.1mmol/L，或 空腹血糖≥7.0 mmol/L，或 75g葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L 无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断 注 典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降； 随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖； 空腹状态指至少8小时没有进食热量,1999年WHO分型,1型糖尿病 免疫介导 特发性 2型糖尿病 其它特殊类型糖尿病 B细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用遗传性缺陷 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病 药物和化学品所致糖尿病 感染所致 不常见的免疫介导糖尿病 其他与糖尿病相关的遗传综合征 妊娠糖尿病,2010年ADA糖尿病诊断标准,糖化血红蛋白A1c≥6.5.试验应用经过NGSP认证，且由DCCT试验标化方法在实验室内测定，或 空腹血糖≥7.0mmol/L，或 75g葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L，或 患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖≥11.1mmol/L 注如果没有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来确定诊断。,,,,,,,,,FPG从7.8mmol/L降至7.0mmol/L,诊断和筛查时可用FBG,IGT空腹血糖标准下调,增加了IFG,WHO 99 VS 85,新标准与旧标准的差异1,,,,,,,,,HbA1c的加入,2次HbA1c≥6.5可诊断,IFG切点下调至5.6,ADA VS WHO,新标准与旧标准的差异2,HbA1c检测方法及应用范围有局限,,,,,,,,,尽量体现以病因学为基础的分型,取消了至今尚不能确认的营养不良相关性糖尿病（MROM）,取消了IDDM和NIDDM分型,也不再把IGT作为一个类型,将纤维钙化性胰腺病置于新分型的胰外分泌病中,WHO 99 VS 85,新分型与旧分型的差异1,,,,,,,,,取消了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亚型,限定GDM指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前糖尿病,保留了妊娠糖尿病（GDM）,取消罗马数字Ⅰ、Ⅱ，建议采用阿拉伯数字表示1、2型糖尿病,WHO 99 VS 85,新分型与旧分型的差异2,诊断新标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值 空腹指至少8小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量 OGTT指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克,口服OGTT试验,早餐空腹取血空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克） 试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床 从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）,口服OGTT试验,血标本置于含0.1ml氟化钠（6）/草酸钠（3）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于0-4℃ 立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应超过3小时）,口服OGTT试验,试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克 试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、β-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT,血糖测定,餐后血糖定义及状态,进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高 正常人进餐后1小时血糖达到峰值（140mg/dl）； 2－3小时回复至餐前水平 食物中的碳水化合物在进餐后的5－6小时内仍然继续被吸收 2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后2小时达峰,糖尿病诊断注意点,在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确 急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应 激过后复查,糖尿病前期糖调节受损（IGR）,2003年11月ADA修订IFG的诊断标准,IFH 单纯性空腹高血糖,CH,I-IFG 单纯性空腹血糖受损,IFGIGT,IPH 单纯性 负荷后 高血糖,I-IGT 单纯性 糖耐量 低减,,FPG mmol/l,2hr PPGmmol/l,,复合性高血糖,糖调节受损（IGR）有两种状态空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG及糖耐量受损Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减。IFG及IGT可单独或合并存在,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准 （静脉血浆糖值）,糖尿病的分型,糖尿病分型,临床阶段 正常血糖正常糖耐量阶段 高血糖阶段 糖调节受损 糖尿病 病因分型 1型糖尿病两个亚型 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病八个亚型 妊娠期糖尿病,妊娠糖尿病（GDM）,妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠） 75g OGTT中所见任何程度的糖耐量异常（DM/IGR） 产后6周需复查OGTT,重新确定诊断 正常 IFG或IGT 糖尿病→重新分型,其他特殊类型糖尿病八个亚型,β细胞功能的遗传缺陷常染色体或线粒体基因突变致胰岛β细胞功能缺陷使胰岛素分泌不足 胰岛素作用的遗传缺陷严重胰岛素抵抗、高胰岛素血症伴黑棘皮病为特征 胰腺外分泌病变胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他 内分泌腺病肢端肥大症、柯兴综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤及其他,其他特殊类型糖尿病八个亚型,药物或化学物诱导Vacor（杀鼠剂）、戊脘眯、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、-干扰素及其他 感染先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他 免疫介导的罕见类型“僵人”综合征、抗胰岛素受体抗体及其他,其他特殊类型糖尿病八个亚型,伴糖尿病的其他遗传综合征Down综合征、 Turner综合征、Klinefeter综合征,Wolfram综合征、Friedrich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Beidel综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他,MODY型糖尿病临床诊断标准,常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者 家族内至少有一个患者起病于25岁以前 确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗,线粒体基因突变糖尿病,母系遗传 女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代 起病早 常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害 病程中常最终需用胰岛素治疗,1型糖尿病自身免疫中介性（1A型） 起病急（幼年多见）或缓（成人多见） 易发生酮症酸中毒，需应用胰岛素以达充分代谢控制或维持生命 针对胰岛β细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性 可伴其他自身免疫病如Graves病、桥本氏甲状腺炎等,1型糖尿病特发性（1B型） 酮症起病，控制后可不需胰岛素数月至数年 起病时 HbA1c水平无明显增高 针对胰岛β细胞抗体阴性 控制后胰岛β细胞功能不一定明显减退,2型糖尿病,最多见占糖尿病者中的90左右 中、老年起病近来青年人亦开始多见 肥胖者多见常伴血脂紊乱及高血压 多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现 发病初大多数不需用胰岛素治疗,内容提要,糖尿病诊断与分型 高血糖的毒性作用 胰岛素类似物----历史的再次飞跃 新药新策略层出不穷,,高血糖的毒性作用,葡萄糖主要代谢途径,葡萄糖,山梨醇,果糖,G-6-P,丙酮酸,乙酰CoA,CO2H2O,戊糖,多元醇途径,乳酸,酵解途径,糖原,糖蛋白,,,,,,,,,脂质,,,戊糖途径,,,,,NADPH,NAD,NAD,NADH,,三羧酸循环,AR,SDH,E1,NADPH辅酶Ⅱ还原型 NAD辅酶Ⅰ氧化型 E1葡萄糖激酶肌糖激酶Ⅳ）,视网膜 晶体 肾脏 神经 内皮细胞,高血糖的毒性作用机制,ADA 2004年Banting 奖,Michael A. Brownlee, MD 纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院糖尿病研究 中心主席 主要成就 对于糖基化终末产物生成机制及作用进行细致研究，提出AGE介导的基因表达的病生理改变主要通过特异性AGE受体发生作用 AGE可在细胞内形成，影响蛋白质功能及基因表达。 发现氨基胍可抑制AGE的生成 提出糖尿病并发症发病的统一机制学说,Banting Lecture,The Pathobiology of Diabetic Complications A Unifying Mechanism 糖尿病并发症的病生理学统一机制,高血糖导致组织损害的4大途径,多元醇途径激活 AGE增加 PKC激活 己糖胺途径激活,DM细胞代谢障碍机制,非Ins依赖组织,,山梨醇 果糖,高Glu血症,胞膜磷酸肌醇,细胞形态受损,细胞内渗透压,细胞水肿,竞争性抑制 M-肌醇,,,,,,,,多元醇通路,醛糖还原酶,山梨醇脱氢酶,,细胞代谢障碍,,,动脉、肾脏 末梢神经、 视网膜、晶状体,,AR SDH,AR,SDH,细胞凋亡,,,细胞内Glu,细胞内肌醇,多元醇途径 醛糖还原酶以NADPH为辅酶，将反应性氧化产物（ROS）产生的醛还原为乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。 如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘肽（GSH），则氧化应激反应被放大。,高级糖基化终产物 Advanced glycated end productsAGEs,是由还原糖（葡萄糖）的醛基组和蛋白质 氨基组之间经过一系列非酶促反应而形成的终 产物、早期形成不稳定的Schiff 碱和Amadori产 物、Amadori产物再经过脱水、缩合、裂变、氧 化、环化等形成不可逆的聚合物AGEs,Time h day week month GlucoseNH2.R Schiff  Amadori  AGEs,,AGE途径 细胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能； 细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联； 血浆AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达,PKC激活,高血糖增加了二酯酰甘油（DAG含量，激活PKCβ、δ，产生一系列效应 eNOS.ET VEGF TGFβ PAI-1 NFkb ROS ,己糖胺途径激活 6－磷酸果糖在谷氨酰胺6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）的作用下转变成6－磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移酶（OGT作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc） 过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGFβ1的产生,共同机制 线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS产自线粒体电子转运系统,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代谢途径转向糖的过度利用。 此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为DAG增加，激活PKC； 丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛； 6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,,高血糖的三因素学说,De Fronzo 2008 ADA,高血糖的十因素学说,,衰老的线粒体功能异常,,高血糖,遗传基因异常 TCF 7L2,胰岛素抵抗,,,脂毒性 FFA,,高糖毒性,,胰淀粉样多肽 IAPP 沉积,,肠促胰岛素 水平下降,,脑对葡萄糖和能量 调控失衡,,细胞增殖 分泌增加,,肾脏糖吸收 增多,,De Fronzo 2008 ADA,,内容提要,糖尿病诊断与分型 高血糖的毒性作用 胰岛素类似物----历史的再次飞跃 新药新策略层出不穷,胰岛素的发展史,,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂 短效、中效、长效 制剂的缺陷 纯度 重结晶法单峰胰岛素 抗原性 抗药性、低血糖 人胰岛素 酸性溶液 注射疼痛 磷酸缓冲液，变为中性,目前常用的人胰岛素制剂,餐时 短效人胰岛素 －例如诺和灵® R,基础 中效人胰岛素 －例如诺和灵® N,预混制剂 － 例如诺和灵®30R、50 R,人胰岛素制剂的不足,短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,时间（小时）,,,,生理性胰岛素分泌,短效胰岛素作用,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,,,较长的作用时间,,注射时间依从性差,,,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,中效人胰岛素的缺陷,中效胰岛素 为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖,NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定,葡萄糖输注率mg/kg.min,中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验,（0.4u/kg/d）,同一患者,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径 也具备两者的缺点 作用时间与进餐的配合 低血糖,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,10–3,10–4,10–5,10–8,,,,,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13923,六聚体,双体,单体,,,胰岛素皮下注射后的解聚,,,可溶性人胰岛素的自我聚合 单体 -双体 - 六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;3711516,2条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体,中性溶液中及锌离子,,s,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,人胰岛素的氨基酸位点,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm 51-8.,s,s,,s,s,s,自身分泌胰岛素的保留氨基酸 受体结合位点氨基酸,,,胰岛素类似物,速效胰岛素类似物 赖脯胰岛素（lispro，优泌乐） B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒 门冬胰岛素Aspart，诺和锐。 B链28位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。 赖谷胰岛素Glulisine, Aventis,用赖氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位赖氨酸, 长效胰岛素类似物 Glargine（甘精胰岛素）胰岛素A链21位门冬氨酸换为甘氨酸,并在B链C末端加2分子精氨酸 Detemir 去除普通人胰岛素B30位的氨基酸，在B29位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。,速效胰岛素类似物 － 很小的改变导致了快速起效,,速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起 解聚反应速度加快 六聚体 - 双体 - 单体 更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,速效胰岛素类似物－二聚体结合不紧密 单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,1,20 29,1,29 20,,,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13923-954.,皮下组织,峰时 40-50 min,峰时 80-120 min,,,常规人胰岛素,门冬胰岛素 诺和锐®,毛细血管膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,门冬胰岛素的解聚和吸收,,欧洲,北美,血糖升幅 mmol/l,p 0.001,门冬胰岛素,人胰岛素,,,理想的餐后血糖控制,Home et al. Diabetic Med 2000;17762-70, Raskin et al. Diabetes Care 2000;23583-8,p 0.001,n 1070,n 884,组成,预混胰岛素类似物--诺和锐®30,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐®30--更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,,,,,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐®30,如何通过改变结构， 使得胰岛素的作用时间延长,结合更大的蛋白，如白蛋白 自我聚合成大的聚合体 二者的结合,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir） 甘精胰岛素（Glargine）,detemir 胰岛素 －－第一个白蛋白结合的胰岛素类似物,十四烷酸（豆蔻酸）,detemir吸收时间延长的机制自我集合及白蛋白结合,,,血液循环,六聚体二联体,六聚体,双体,单体,,,,,,白蛋白结合,,,,,,,皮下组织,,,,长效胰岛素类似物glargine,NH2端增加2个精氨酸arg,致等电点由5.4提高到6.7 在A链A21位置电荷中性的甘氨酸gly取代天冬氨酸asn，致六聚体更加稳定 少量锌30mg/L加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收 在微酸环境内pH4.0可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,,胰岛素作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体酪氨酸激酶,下游靶目标,代谢效应,有丝分裂效应,,,,,,IGF-I receptor IGF受体,,超过生理的胰岛素浓度,,IGF-1 受体亲和力和促有丝分裂效应,Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49999,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,诺和平,IGF-1受体结合力,促有丝分裂效应 Saos/B10 cells,100,100,,81 ± 9,156 ± 16,641 ± 51,16 ± 1,58 ± 22,66 ± 10,783 ± 13, 11,比率 IGF-1R/IR 亲和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间 预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌 可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平,内容提要,糖尿病诊断与分型 高血糖的毒性作用 胰岛素类似物----历史的再次飞跃 新药新策略层出不穷,新药新策略层出不穷,1. 非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 2. 肠促胰岛素及DPP-Ⅳ抑制剂 3. 非磺脲类胰岛素促泌剂 4. 胰岛素类似物及胰岛素用药新途径 5. AMPK激动剂 6.钠－葡萄糖同向转运体抑制剂 7. 胰高血糖素受体拮抗剂 8. 生长抑素受体亚型－2（sst-2）促效剂 9. 糖异生抑制剂 10.普兰林肽胰淀素类似物,肠促胰素及GLP-1的发现历史,1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年 Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应 而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素 1970-1980年代 相继发现了胰高糖素样肽1 GLP-1 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 GIP,,Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;461954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109Suppl 2S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123261–266.,历史 肠促胰素的种类及其效应,1978年的诺贝尔奖得主罗塞琳·亚罗（Rosalyn Yalow）主持的所罗门·波尔森实验室也在不同动物体内寻找新的激素。在她手下工作的研究人员，由此展开了一场大规模筛选动物多肽的竞赛 约翰·恩（John Eng）先从墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一种新的激素，并将其命名为ndin-3，随后他又把注意力转到墨西哥念珠毒蜥的近亲希拉毒蜥上。.,历史肠促胰素及肠促胰素效应,要排出动物界中暴饮暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它们一次可以吃下约为自身体重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要进食3到4次。因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制。,历史肠促胰素及肠促胰素效应,Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267 7402-7405,1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为ndin-4。 进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。,,历史肠促胰素及肠促胰素效应,肠促胰素效应,1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点,Nauck M, et al. Diabetologia 1986;2946– 52.,历史肠促胰素及肠促胰素效应,,肠促胰素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,静脉血糖浓度mg/dL,时间分钟,C肽 nmol/L,,,200,100,0,,01,60,120,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,时间分钟,02,02,,,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,,,,,,,平均值± SE; N6; *p.05; 01-02葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.,,肠促胰素的生理作用,肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的 60％左右 肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;262929-2940.,,GLP-1 及 GIP 的作用,,GLP-1 两种肠促胰素之一,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素 胰高糖素样肽 1 GLP-1 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位 胰腺 β 细胞和 α 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 空腹状态时GLP-1水平低，进餐后迅速升高,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;262929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;1322131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;251816-1825.,多种因素调节GLP-1及 GIP 水平,空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升 进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导 神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用 具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短 血浆半衰期约为2至7分钟 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;262929-2940.,,,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰岛素 mU/L,0,30,60,90,120,150,180,时间 min,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 min,,,,2型糖尿病患者,正常人,,静脉注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*p≤.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;2946-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986.,,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,180,240,时间 min,,,,进餐,,GLP-1 pmol/L,Mean ± SE; N54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;863717-3723.,,两种主要的肠促胰素的比较,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;262929-2940.,,,,,,GIP的作用,抑制胃酸分泌 葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用 调节脂肪代谢 促进β细胞增生和存活 与GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究显示 糖尿病动物模型及患者GIP分泌虽轻度受损，而GIP的作用消失或严重受损。大大限制了GIP治疗糖尿病的临床应用前景。,GLP-1 的作用及其效应,98,,,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,Β细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,,,肝脏 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,α细胞 减少餐后胰高糖素分泌,,,,胃 帮助调节胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;391546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低β 细胞负荷,增加β 细胞反应,,GLP-1 通过多种作用机制降低高血糖,GLP-1 通过多种机制降低高血糖 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善β细胞功能 增加 β 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验） 此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;262929-2940.,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺β细胞,,,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2 通道,葡萄糖,Ca2,,胰岛素释放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51S434-S442.,,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2通道,GLP-1受体,,,Ca2,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体 仅引起少量胰岛素释放,胰腺β细胞,胰岛素释放,葡萄糖,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51S434-S442.,,GLP-1受体,,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用 是葡萄糖依赖的,胰腺β细胞,,,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2 通道,Ca2,,葡萄糖,Ca2,,胰岛素释放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51S434-S442.,,,2型糖尿病患者皮下注射GLP-1延缓胃排空,时间 min,进食流质,皮下注射 GLP-1,胃容量 mL,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,,,,,Mean ± SEM; N7; *p.0001. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;391546-1553. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1996.,平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积,持续6周灌注 GLP-1增加饱感减少摄食,时间 周,,,0,100,200,300,400,500,0,1,6,,,,,,,,,,,,用GLP-1治疗的患者食欲变化,*,*,*,†饱感,Mean ± SE; N10; Only data of patients treated with GLP-1 shown. *p.05 for Week 0 versus Week 6; †p.05 for Week 0 versus Week 1. Adapted from Zander M, et al. Lancet. 2002;359824-830.,2型糖尿病患者中持续6周灌注 GLP-1减少平均体重,从基线到终点体重的平均变化 ,平均 SE  体重 ,,,,-3.5,,-3.0,,-2.5,,-2.0,,-1.5,,-1.0,,-0.5,,0.0,,0.5,,1.0,,,,,,,,,,,0,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,,,Mean ± SE; N20; Change between GLP-1 and saline groups not significant p.13. Reprinted from Zander M, et al. Lancet. 2002;359824-830. Reprinted with permission Elsevier © 2002.,,,,,p.02 仅用GLP-1,GLP-1 生理盐水,,,时间 周,,GLP-1可能影响 细胞功能和细胞量,GLP-1能够 增加β细胞产生胰岛素的量 动物和人 提高β细胞对葡萄糖的反应性 动物和人 抑制β细胞减少/增加β细胞再生 动物,Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;6833-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;1445149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;511443-1452.,,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 β 细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,,,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;511443-1452.,对照,体外试验中GLP-1 减少  细胞凋亡,细胞内 bcl-2 水平 和第一天测定的值相比的％,与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调*与对照组相比p.01 Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;1445149-5158.,5,3,时间 天,,GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,1,,,,,,,*,,,GLP-1,,,,,,,,,细胞内 Caspase-3 水平 和第一天测定的值相比的％,Addition of GLP-1 to cultured human islet cells significantly down-regulated expression of the pro-apoptotic caspase-3 *p.001 versus control Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;1445149-5158.,3,5,,,,,,,,,时间 天,GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1,,,,,,*,,,体外试验中GLP-1 减少  细胞调亡,对照,GLP-1的药理作用及其不足,,在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制作用持续,一次性皮下注射后时间 hour,Log Mean SE 血浆GLP-1 pM,,-1,0,1,2,3,4,5,1,,10,,100,1000,10000,100000,,,,,,,,,二肽基肽酶-4 DPP-4 降解 GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SEM;N4-7 大鼠; p.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;2677402-7405.,,6,,,,,快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值,快速灭活 DPP-4, 清除半衰期短 1-2 min,GLP-1 必须持续给药 静脉注射,用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,,,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;262929-2940.,113,目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂艾塞那肽 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;262929-2940,,114,如何增强GLP-1的作用,抑制 DPP-4 酶活性 可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11 DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1,激活GLP-1受体 当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2 GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2 GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1,See accompanying Prescribing Ination and safety ination included in this presentation 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;301335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;3681696-1705.,,GLP-1 被 DPP-4 降解及灭活,,艾塞那肽不被DPP-4降解,,117,百泌达® 一种GLP-1受体激动剂,结合并激活GLP-1受体 与GLP-1不同，不被DPP-4降解 其作用与内源性 GLP-1相似 其代谢途径及代谢产物明确,See accompanying Prescribing Ination and safety ination included in this presentation,,白蛋白结合的GLP-1类似物,诺和诺德公司 , LiraglutideNN2211 Biorexis, GLP-1-转铁融合蛋白,Liraglutide是长效GLP-1衍生物,药代动力学改善通过 -皮下吸收缓慢 -自我交联 -代谢稳定 -与白蛋白结合 -血浆半衰期长 -对DPP-Ⅳ稳定,Liraglutide 在２型糖尿病患者 每日１次注射作用持续24小时,Degn et al. Diabetes 2004,小结,肠促胰素GLP-1及GIP 是体内血糖调控机制的重要组成部分 主要的肠促胰素GLP-1 表现出多重糖调节活性，有利于改善血糖控制 GLP-1促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用 缺乏葡萄糖时, GLP-1信号系统对胰岛素分泌作用轻微 由于DPP-4快速灭活 GLP-1，限制了它在治疗方面的应用 模拟GLP-1作用并抵抗DPP-4降解或延长内源性GLP-1活性的药物具有极大的临床应用前景,,,,,,,,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;262929-2940.,,Exubera已在欧洲申请上市,内克塔治疗Nektar Therapertics公司/辉瑞公司/安万特Aentis公司 系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂,正在研究用于1型和2型糖尿病的治疗。,AERx® iDMS 胰岛素纸条,AERx胰岛素治疗系统 通过将人胰岛素液体气雾化后释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾状细液滴,自具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出。吸入的胰岛素起效非常快。,口服胰岛素,可能性 方便 是人们喜欢的给药方式 经肝门静脉起效（没有周围高胰岛素血症） 障碍 消化道的降解 吸收率低,HIM-2口服制剂 诺贝克斯公司目前在美国进行的口服胰岛素期Ⅱ临床研究显示 胰岛素吸收迅速,Cmax出现在30分钟内。剂量-反应曲线胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度降低可重复, 与皮下注射胰岛素等价。 Emisphere口服胰岛素,胰岛素增敏剂,不具有PPAR-γ亲和力的新噻唑烷二酮类 BLX-1002具有酪氨酸和烷二酮部分，但对PPAR-α、γ、δ受体并无亲和力。BLX-1002在胰岛素抵抗db/db动物中非常有效。并能降低血糖水平，降低血清TG、FFA及总胆固醇水平，不表现为任何的肝、心脏、体重的增加。 Ⅰ期临床试验发现BLX-1002在正常人和糖尿病受试者安全性和耐受性好，无体重增加、体液潴留及肝毒性，对治疗胰岛素抵抗和相关并发症有用。 PPAR α/γ双激动剂Tesaglitazar，Muraglitazar 正处于临床研究中，由于PPARα可以调节脂肪代谢、减少血液中脂肪酸含量，所以PPARα/γ双激活剂可以避免单纯PPARγ激活剂所固有的不良反应。许多研究发现在2型糖尿病患者，Tesaglitazar呈剂量依赖性地改善血糖和血脂异常，从而减少大血管及微血管并发症 PPAR δ激动剂GW501516已被证明在2型糖尿病动物模型中减弱高糖血症、胰岛素抵抗和高脂血症；在分离的鼠骨骼肌中，B.Brunmair等的研究【3】表明GW501516明显增加游离脂肪酸（FFA）的氧化。 PPAR-α，γ，δ三相激动剂 目前正在研制一种新的胰岛素增敏剂，具有PPARα、PPARγ、PPARδ三重激活活性。既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节游离脂肪酸和甘油三酯的含量来降低白色脂肪的沉积，因此，可望具有既减少心血管并发症的发生又不诱导肥胖的作用。,糖异生抑制剂,MB05032是糖异生关键酶（果糖1，6－二磷酸酶）的特异性抑制剂，在2型糖尿病动物中发现可降低血糖。然而，其安全性和有效性尚未在人类试验中评价。,普兰林肽胰淀素类似物,普兰林肽可作为胰淀素缺乏的1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助用药。胰淀素为37个氨基酸组成的神经内分泌激素,与胰岛素一起由胰腺B细胞共分泌,并可辅助胰岛素的作用。胰淀素的临床前研究和普兰林肽的临床研究都表明,它们能抑制餐后血糖波动,抑制餐后胰高血糖素分泌,从而减少肝脏生成过多的葡萄糖,同时能调节胃排空,减少胃肠道的葡萄糖并减轻体重,钠－葡萄糖同向转运体抑制剂SGL10010 抑制肾近端小管葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖的排泄，改善高糖血症。 胰高血糖素受体拮抗剂NNC-0926 5.4生长抑素受体亚型－2（sst-2）促效剂 sst-2可选择性抑制胰高糖素和降低血糖水平，而不影响胰岛素水平,未来趋势,更加符合生理的胰岛素补充和替代治疗,更加简便易行的给药方式 胰岛β细胞功能修复剂 胰岛素增敏剂 内生糖抑制剂,CBGM CSII 远程电视医疗 智能辅助装置 教育 结构式管理 自我管理,糖尿病治疗远非药物,谢谢,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用,主要经营网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,