课件：多剂量给药.ppt

第十章,多剂量给药,前,言,在临床用药实践中，有些疾病如头痛、偶 尔失眠、胃肠痉挛等，一次用药即可获得满 意的疗效，则采用单剂量给药的方案，常用 药物如镇痛药、催眠药、止吐药等。 但多数疾病临床上，需要采用多剂量给 药的方案，方可达到有效的治疗目的。,多剂量给药的定义,多剂量给药又称重复给药，系指按一定剂 量、一定给药间隔、多次重复给药，才能 达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围 之内的给药方法。,多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂 设计都具有重要意义。, 7 t1/2 实质上是单剂量给药, 较小 药物在体内不断积累，经过一 定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔” 的条件下讨论,重复给药有两种情况,主要内容,1. 多剂量给药血药浓度与时间的关系 2. 平均稳态血药浓度 3. 药物蓄积和波动程度,第一节,多剂量给药血药浓度,与时间的关系,第一节,一、单室模型静脉注射给药,多剂量函数,如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累。,随着给药次数增加，体内血药浓度逐渐趋向并 达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药 速率，即稳态血药浓度（坪浓度），如图1。,图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线,多剂量函数（r)公式推导过程 在第一次静脉注射给药后，经过t时间 （0t ），体内药量X1t的函数关 系式为：, kt,X 1 = X 0 e,第一次给药 当时间t=0时，体内最大药量为： ( X 1 )max = X 0 当时间t=时（即经过第一个给药周期），体内最小药量为：, k,( X 1 ) min = X 0 e,= X,( X2 max 0e,),+ X0 0 (1+e ),= X,(X2 min 0 (1+e )e,= X,),= X0 (e +e,k,k,),k 2k,k k,当时间t=时（即经过第二个给药周 期），体内最小药量为：,第二次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,), 3 k , 2 k , k ,+ e,+ e,= X 0 ( e,), k,2 k, k,2 k,( X 3 ) max = X 0 (e,+ e,) + X 0 = X 0 (1 + e,+ e, k , k ,+ e,) e, 2 k ,( X 3 ) min = X 0 (1 + e,第三次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=时（即经过第三个给药周 期），体内最小药量为：,= X,(Xn )min 0 (e,+ e,+ e,+ e,+e,),( n1) k, k,2k,( X n )max = X 0 (1+e,+e,+ + e,),(n1)k,nk,k,2k,3k,第n次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=时（即经过第n个给药周期）， 体内最小药量为：,r =1+e +e,+ e,r.e =e +e,+.+e,+ e,1 e,1 e,将上述两式相减后，再整理得单室模型多 剂量静脉注射给药，多剂量函数公式为：,令,(n1)k,k 2k,上式两边同时乘以e-k得：,nk,(n1)k,k k 2k, nk k,r =,a,b,a,b,= X,(Xn )min 0 (e,+ e,+ e,+ e,+e,),( n1) k, k,2k,( X n )max = X 0 (1+e,+e,+ + e,),(n1)k,nk,k,2k,3k,第n次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=时（即经过第n个给药周期）， 体内最小药量为：,1 e,= X 0 k e, nk k ,1 e 1 e,0,( X n ) max = X,( X n ) m in, k , n k 1 e,1 e,1 e, kt, e, nk k,Cn = C0 ,多剂量给药血药浓度与时间的关系 多剂量静脉注射给药，第n次给药血药浓度Cn与 时间t 的关系？ 等于 单剂量静脉注射给药，t 时间的血药浓度C 与多剂量函数的乘积，即：,多剂量给药稳态血药浓度,按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度（plateau level），记为Css。,图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线,lim Cn = lim(C0,1 e,含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度 与时间的关系。式中：X0为给药剂量；k为一级消除速度常 数；为给药间隔时间；V为表观分布容积；Css为坪浓度。, kt,.e,1 1 e,Css = C0 ., k,n n, e kt ),1 e nk k,kt, e,),x0 V (1 e,k,n,lim Cn = Css,即 Css =,因为,所 以,Cmax 表示。,稳态最大血药浓度 药物在体内达到稳态，任意给药间隔当 t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度。,用,ss,),ss max,C, k,x0 V (1 e,=,稳态最小血药浓度 药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当 t=时的血药浓度即稳态最小血药浓度。,C, k, k, e,=,),x0 V (1 e,ss min, = ln,C C,ss max ss min,1 k,ss max,ss min,若以 C,和C,作为治疗浓度的上、下限,范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治 疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔的取 值应小 。,C C =,V(1e ) V(1e ), e,C, C,坪,幅,坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓 度与稳态最小浓度的差值。,k,k k,X0 X0,ss ss max min,X 0 V,ss min,ss max,=,X,ss max,ss min, X,= X0,达坪分数,在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少 次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近 坪浓度？,达到坪浓度的程度如何？,如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药 物浓度才能达到坪浓度的90%或99%以上？,达坪分数可以回答以上问题。,1 e,达坪分数 系指n次给药后的血药浓度与坪浓度,相比，相当于坪浓度的分数，以,fss(n) 表示。,nk,fss( n) = 1 e,C n C ss,=,f ss ( n ),定义式：,.e,1 1 e,Css = C0 ., k, e, nk 1 e k,Cn = C0 , kt, kt,达坪分数与半衰期个数的关系,0. 693 k,t 1 2 =, nk,f ss ( n ) = 1 e,0.693n/ t 1 2,f ss ( n ) = 1 e,lg(1 f ss ( n ) ),n = ,n = 3.32t1/2 lg(1 f ss ( n ) ),代入,整理，得：,整理，得：,2 .303 k,说明：在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。,通过,达坪分数 计算所需要 的半衰期,例,题,例1已知某药物半衰期为4h，静脉注射 给药100mg，测得初始血药浓度为 10g/ml，若每隔6h给药一次，共8次， 求末次给药后第10h的血药浓度？,1 e,8,6,1 e, 6,1 e,0 . 693 4,0 . 693 4 0. 693 4,)e,= 2.86(ug / ml ),Cn = 10(,10, e,1 e,Cn = C0 代入数值后得：,解：因为：,答：末次给药后10h血药浓度为2.86g/ml。, nk, k, kt,例,题,例2.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分 布容积为20L，半衰期为3h，若每6h静脉注射给 药1次，每次剂量为1000mg，达稳态血药浓度。 求：稳态最大血药浓度? 稳态最小血药浓度? 达稳态时第3h的血药浓度？, 6,20(1 e,解： 稳态最大血药浓度,因为,ss max,C,x 0 V (1 e ),=,所以,),1000 0.693 3,C,ss max,= 66.7(mg / L),=,稳态最小血药浓度,C, e,=,x 0 V (1 e ),ss min,因为, k , k , k , 6,20(1 e, 6,20(1 e, e,3,达稳态时第3h的血药浓度,所以,),0.693 3,1000 0 .693 3,C,ss min, e,= 16.7(mg / L),=,6,因为,所以,C ss, e,=,x 0 V (1 e ),),0.693 3,1000 0.693 3,= 33.3(mg / L),Css =,答：稳态最大、最小、达稳态时第3h的血药浓度分别为66.7,16.7,33.3mg/L., k , k ,例3.试求给药时间为4个半衰期时，达坪分数是 多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的99%，需要,多少个半衰期？ 解： 因为,所以, nk,f ss ( n ) = 1 e,f ss ( 4 ) = 1 e0.6934 = 0.9375 = 93.75%,因为,所以,n = 3.32/t1/2 lg(1 f ss ( n ) ),n = 3.32t1/ 2 lg(1 0.99) = 6.645t1/ 2,答：给药时间为4个半衰期，可达坪浓度的93.75%；达 到坪浓度的99%，需要6.645个半衰期。,(二)单室模型间歇静脉滴注给药,(二)单室模型间歇静脉滴注给药,（一）间歇静脉滴注给药的特点 每次固定滴注时间T，然后停止滴注-T 时间，给药间隔时间为，如此反复进行。 在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。,静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 第1次滴注过程中,第2次滴注过程中,第n次给药，推得函数r为,（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时（0tT）的血药浓度Css为,达稳态（n）停止滴注给药后t时的血药浓度 为,稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度,若以 和 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔的取值应小 。,单室模型血管外给药,1 e,ka Fx0,(,V (ka k ) 1 e,1 e,1 e,多剂量血管外给药血药浓度 与时间的关系 具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量 为x0，给药周期为，n次给药后的血药浓度Cn与 时间t（0t）的函数关系，可在单剂量给药 后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个 指数项乘以多剂量函数，即得：, kt, e ), e,Cn =, nk a k a, nk k, k a t,1 e,重复给药血药浓度与时间的关系, e, nk 1 e k,C n = C 0 ,单剂量,r =,1 e 1 e,kt,C = C0 .e, kt, nk, k,k a 0,FX,1 - e,1 - e,C n e,(,-,V (k a - k ) 1 - e,1 - e a,),-ka t,-kt,- nk - nka,),(e e,C =,k a FX 0 V (k a k ),单剂量,单室模型血管外给药 多剂量, kt, k a t,血药浓度与时间的关系,稳态血药浓度,多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样， 若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药， 随着给药次数不断增加，体内药物不断积蓄， 当n充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状 态， 如图2：,图2. 按一定剂量、一定间隔时间口服 或肌肉注射药物的体内药量图,一个给药周,期的AUC,1 e,k a FX 0,lim Cn = lim (, k ) 1 e,n V (k,1 e,ka Fx0 1,V (ka k ) 1 e,1 e,稳态血药浓度公式,当n 时，Cn Css,a, kt,n , e k a t ), e, nk a 1 e k a, nk,),(, k a t, kt, e, e,Css =,1 k a, k, k,稳态最大血药浓度与达峰时,注意：n次血管外给药，体内C-t关系曲线，与n,次静脉注射给药C-t曲线不同。,静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的 开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给 药周期内，峰浓度不是紧跟在给药之后，而是在 两次给药时间内的某一点。(见图2）,血管外给药 稳态最大血,药浓度与时 间的函数曲 线仍为单峰 曲线，如图： 血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时，实 际是求函数极大值。,单峰 曲线,ka Fx0 1,V (ka k ) 1 e,1 e,ka (1 e,), ln ,k (1 e,),ka (1 e k ), lg ,k (1 e,),),(, k a t, kt, e, e,因为: Css =,1 k a, k,将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取 得极大值，求得达峰时（tmax）：,tmax tmax, k ka ka,1 ka k 2.303 ka k,= =,或,求达峰时间,单室、血 管外多次 给药、 达 峰时计算 公式,k (1 e,),C max,(,V ( k a k ) 1 e,1 e,Fx0 e,(,1 e,V,ka Fx0 1,V (ka k ) 1 e k,求峰浓度,(, kt, e k a t ), e,Css =,1 1 e k a,tmax,ka (1 e ), ln,1 ka k,=,代 入,),ss,e k a t max k a,k a Fx 0 e kt max k ,=,),ss max,C, ktmax k,=,因kak,得：,单室、血管 外多次给药、 峰浓度公式, ka, k,ka Fx0 1,V (ka k ) 1 e,1 e,V (ka k ) 1 e,Cmin,(,V (ka k ) 1 e,1 e,ka Fx0 1,1 e,稳态最小浓度,(, kt, e ), e,Css =,1 k a,),ss,e ka k a,ka Fx0 e k k,=,),(,ss min,C,1 k a, k,=,当t=时,=,=,1 1 e k a,1 1 e k,e k a 1 e k a,e k e k a (1 e k )(1 e k a ),e k 1 e k,因为, k, k a t,ka Fx0 1,V (ka k ) 1 e,1 e,e,1 e, kak，在时吸收基本完成，e-ka0，则上 式可简化为：,),(,ss min,C,1 k a, k,=,),(,ss min,Fx0 V,C, k,=,含义：单室模型，多次血管外给药，稳态最小 血药浓度计算公式。, k,三、负荷剂量,一、负荷剂量,临床药物治疗希望建立一个安全、有效的稳态血药浓 度，若按常规给药方法从开始用药至达血药浓度需要,较长时间，如磺胺嘧啶t1/2为17h，达稳态血药浓度的 90%，需要3.32个t1/2，即达56h。,在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常 首剂量增大，使其很快达到有效治疗血药浓度，以后 再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定 有效治疗浓度范围，那么首次给以较大的剂量，称为 “负荷剂量” 或“冲击量” ，亦称“首剂量” ，常,用 x 表示。,0,X,C = e k = Cmin,V,x =,x = R x0,单室模型平均稳态血药浓度 目的：单室模型静脉注射给药负荷剂量后，经过一个给药 周期时的血药浓度C1*，等于稳态最小血药浓度Cssmin，,*,* 0 ss 1,ss min,C,=, e k,X 0 V (1 e k ), x0,1 1 e, 0, k,R =,1 1 e k, 0,x =,x = 2 x0,单室模型药物 静脉注射给药负荷剂量求算 静脉注射给药负荷剂量求算：, x0,1 1 e, 0, k,当= t1/2时，则：,1 0. 693 t1 2, x0,1 e,t1 2,x0 =, 0, = t1/ 2,x =,x =,x = 2 x0,单室模型药物 血管外给药负荷剂量求算,若值较大，kak时，则上式可化简为：,), x0,(1 e,1 )(1 e, 0, k a, k, x0,1 1 e, k, 0 = t1/ 2, 0,同理当,第二节,平均稳态血药浓度,本节主要内容,一、单室模型平均稳态血药浓度 二、血药浓度波动程度,平均稳态血药浓度的概念,多剂量给药达稳态血药浓度后，并不是一个 常数，而随每个给药间隔时间的变化，稳态 血药浓度亦有波动。,稳态血药浓度Css仍然是时间t（0t）,的函数。应找出个特征值来反映重复给药后 的血药浓度水平。,=,=,AUC,Css (t )dt ,Css,平均稳态血药浓度的通式 多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内 （t = 0），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时 间所得的商称为平均稳态血药浓度C ss 。,0,0,C,SS,ss,X 0 Vk ,C d t ,d t,=,=,C,=, 0,),2,0,t 1 ,X V,X 0 0 . 693 t 1 2,X 0 Vk ,C,ss, 1 . 44 (,=, ,V ,=,=,),ss,X,t1 2 ,= X 0 1 .4 4 (,0,0,X V,C,ss,= 1 . 44 C,= 1 . 44,t1/2/称为给药频数。若t1/2=，则,单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：,可通过调整剂量和给药时间间隔获得理想的平 均稳态血药浓度,0,=,(,a k ) 1 - e,0 V (k,1 - e,（二）血管外给药平均稳态血药浓度,)dt,-,e- ka t -ka,1 ka FX 0 -k, CSS dt ,C ss =,C ss,FX 0 Vk ,=,),0,t1 2 ,FX V,C ss,=, 1 .44 (,),t1 2 ,X,ss,= FX 0 1 .44 (,0,- kt,e,单室模型平均稳态血药浓度,单室模型静脉注射 给药平均稳态血药 浓度计算公式： 单室模型血管外给 药平均稳态血药浓 度计算公式：,x0 Vk Fx0 Vk,Css = Css =,第三节 重复给药体内药量的蓄积,血药浓度波动程度,一、重复给药体内药量的蓄积 二、血药浓度波动程度,一、重复给药体内药量的蓄积,重复给药时，由于多次给药，导致药物在体内不断蓄积，最 终达Css，不同药物蓄积程度不同，如对其不加以计算， 则很可能导致中毒。 蓄积系数：,又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次,给药后的血药浓度的比值，以R表示。,C,1. 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最 小血药浓度的比值表示,ss min (C1 ) min,R =,Cmin,1,) 1 e,单室静注,ss,(C1 min,R = =,k,单室血管外给药 C R = = (C1 ）,0, k a ,若kak, 且 值较大，则 e 1 R = 1 e, k,ss,min,min,1,（1-e ）（ 1-e ）, k, ka,2以平均稳态血药浓度与第一次给药后的 平均血药浓度的比值表示,C ss C 1,R =,C ss Vk,(1 e,C1 X 0 k,Vk,单室静注,1 1 e k,X 0 R = = = ) 当=1/2 t1/2时，R=3.4,当=t1/2时， 当=2 t1/2时，,R=2 R=1.33, R,R = =,R = =,C1 1e,单室血管外给药,Css C1,ka k ka (1e ) k(1e ),若kak,且值较大，则 Css 1 k,-k,-ka,C max,C max,V (1 - e - k ),单室静注,3以稳态最大血药浓度与第一次给药后的 最大血药浓度的比值表示,ss (C1 ) max,R =,ss (C1 ) max,V,1 1 - e,R =,X 0 = = X 0,- k, V,C ssV V k 1,X k,4.以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度,单室静注,X X,C ss V X 0,ss 0,=,X ss X 0,t1 / 2 ,X 0 = = = = 1.44 X 0 0,蓄积系数比较有意义，从公式，已知药物的半衰期， 可计算任意内的蓄积系数 越小，蓄积程度越大 相同时，半衰期较大的药物容易产生蓄积,血药浓度波动程度,稳态血药浓度亦有波动，因为稳态血药浓度是 时间t（0t）的函数。,有些药物的有效血药浓度范围很窄，若血药浓 度波动很大，则已引起中毒，或达不到有效的 治疗目的。,因此，了解血药浓度波动情况，对设计合理的 给药方案有重要意义。,血药浓度波动程度表示法,目前并不采用最高血药浓度与最低血药浓度的绝 对差反应波动情况，而是采用该差值与标准值的 比值来反应血药浓度波动程度，由于采用的标准 值不同，表示方法亦不同。常用的有： 波动百分数（FI） 波动度（DF）,血药浓度变化率,Cmax Cmi