课件：磷酸西格列汀临床-安全性ha.ppt

磷酸西格列汀临床安全性研究,天津医科大学代谢病医院 韩丽萍,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,西格列汀治疗中国、印度和韩国 2型糖尿病患者的有效性和安全性,Mohan V, Yang W, Son H-Y, Xu L, Noble L, Langdon RB, Amatruda JM, Stein PP, Kaufman KD Diabetes Research and Clinical Practice. 2009;83:106116.,研究目的,在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的2型糖尿病患者，评估18周的西格列汀100 mg/天的有效性和安全性,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,研究设计,AHA=降糖药; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; R=随机; T2DM=2型糖尿病. *西格列汀与安慰剂按2:1随机分组.,单盲 安慰剂,筛选期,中国、印度和韩国的T2DM患者 18 岁 未使用AHA HbA1c 7.5% 且 11% 使用AHA HbA1c 7% 且 10%,双盲治疗期,饮食/运动 导入期,R*,单盲 安慰剂 导入期,7.5 % HbA1c 11% 7.2 mmol/L FPG 15.5 mmol/L,第 5周,第 2周,第1天,第6周,第12周,第18周,西格列汀 100 mg qd (n=352),安慰剂 (n=178),Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,停止，如果FPG 持续,15.0 mmol/L,13.3 mmol/L,11.1 mmol/L,筛选,导入,患者分布,筛选: N=1384,随机化: n=530,入选 FAS分析 n=339,完成者 n=306,入选 FAS分析 n=169,完成者 n=133,安慰剂 n=178 (APaT 人群),西格列汀 100 mg qd n=352 (APaT 人群),排除: n=854,APaT=所有治疗患者; FAS=全分析集.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,基线特征,FPG=空腹血糖; AHA=降糖药; BMI=体重指数; qd=每日一次.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,体重和低血糖 (APaT人群),18周时，西格列汀组的平均体重出现小幅升高（0.6 kg）；体重升高未见于安慰剂组。 无任何一个治疗组报告低血糖事件。,APaT=all patients as treated. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,18周内的不良事件的发生率 (APaT人群),a由研究者判断是可能、很可能或肯定药物相关 AE=不良事件; APaT=所有治疗患者; qd=每日一次; SAE=严重不良事件. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,18周内的胃肠不良事件 (APaT人群),胃肠AE分别发生于5.1%的西格列汀患者和0.6%的安慰剂患者 非特异性胃肠AE的发生率 0.9%。 大部分AE认为是轻度且非药物相关的。,AE=不良事件; APaT=全部治疗人群; qd=每日一次.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,总结和结论,相比安慰剂，18周的西格列汀治疗可获得 较低的HbA1c，FPG和2小时PPG水平 b细胞功能改善 西格列汀在中国、印度和韩国患者中良好耐受，而且相比安慰剂，在体重改变或AE发生率（包括低血糖）方面，未见任何有意义的差异。,AE=不良事件; FPG=空腹血糖; PPG=餐后血糖.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究,二甲双胍2000 mg QD,西格列汀 100 mg QD,单盲 安慰剂,T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗4个月，HbA1c为6.5-9.0%,visit1 -3周 筛选,R,visit2 -2周 单盲开始,visit3 第1天 随机分配,visit4 第6周,visit5 第12周,visit6 第18周,visit7 第24周,（3-5周内为滴定调节剂量期）,Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.,腹泻,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 252261, 2010.,胃肠道不良反应,恶心,腹痛,呕吐,西格列汀单药与二甲双胍头对头研究,研究设计,伏格列波糖0.2 mg TiD,西格列汀 50 mg QD,单盲 安慰剂,T2DM，20岁以上，未经药物治疗6周，8周以内无AGI，insulin,TZD以及其他药物治疗 HbA1c为6.5-10.0%，,8周筛选,R,2周单盲,Iwamoto et al Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463_1326.2010.01197.x.,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,12周观察,基线特征,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,不良反应比较,低血糖 全部胃肠 腹泻 腹涨 胀气 道反应,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,2型糖尿病患者 非劣效比较,格列吡嗪剂量 平均 10 mg/day 符合方案，格列吡嗪剂量维持稳定除非为避免低血糖而调低剂量,bid=twice a day; qd= once a day. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194205.,西格列汀国际III期临床研究 西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组,磺脲类 +二甲双胍(n=584),西格列汀 100 mg/day + 二甲双胍 (n=588),低血糖b,P0.001,32%,5%,0,10,20,30,40,50,52周,低血糖发生率(%),体重LSM随时间的变化b,体重 (kg SE),LSM = 最小方差均值. A格列吡嗪; b所有治疗人群. 第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); 第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,磺脲类 + 二甲双胍 (n=416) 西格列汀 100 mg/day + 二甲双胍 (n=389),30周,二甲双胍控制不佳患者 加用西格列汀对比加用格列美脲（30周）,稳定剂量二甲双胍,单盲导入,双盲治疗,Week 2,Day 1,18岁以上2型糖尿病患者， 使用二甲双胍使用稳定剂量 (1500 mg/天)超过12周，HbA1c 6.5% 9.0%,格列美脲,qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,西格列汀 100 mg qd,Week 4,随机 化,筛选期,(格列美脲起始治疗剂量1 mg/天 ，18周调整至最大剂量 6 mg/天),西格列汀低血糖发生率显著低于格列美脲 西格列汀降低体重，格列美脲增加体重,APaT Population,APaT=all patients as treated; CI=confidence interval. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,Patients With 1 Hypoglycemic Episode, %, (95% CI) 15.0% (19.3, 10.9) (P0.001), = 2.0 kg (P0.001),+1.2 kg,0.8 kg,LS Mean Change (SE) in Body Weight From Baseline, kg,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,西格列汀联合胰岛素治疗,单盲安慰剂导入阶段,继续稳定剂量胰岛素联用或者不联用二甲双胍治疗 开始单盲导入阶段,随机化,第24周,24周稳定的胰岛素剂量,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167177, 2010,2型糖尿病患者 年龄 21 岁 接受胰岛素治疗(包括 甘精, 地特, 特慢, NPH, 慢性, 或者预混胰岛素) 单药或者与二甲双胍(1500 mg/天）联合治疗 没有接受餐前短效胰岛素治疗 HbA1c 7.5% and 11%,安慰剂 (n=319),西格列汀 100 mg QD (n=322),R,筛选,第2周,总样本量: 641例 基线HbA1c： 8.7%8.6% 平均年龄：58.3岁 vs 57.2岁 平均病程：12.9年 vs 12.0年,低血糖事件,Patients With at Least 1 Episode, %,24周APaT人群a,P=0.003,n=322,n=319,APaT=all-patients-as-treated. aExcluding data after initiation of rescue therapy. Vilsbll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167177.,西格列汀联合胰岛素治疗,体重改变,LS Mean Body Weight Change From Baseline, kg (95% CI),APaT Population at Week 24a All Patients,86.5 87.3,APaT=all-patients-as-treated; CI=confidence interval; LS=least-squares. aExcluding data after initiation of rescue therapy. Vilsbll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167177.,体重平均基线, kg,n=322,n=319,0.1 (0.2, 0.4),0.1 (0.3, 0.4),西格列汀联合胰岛素治疗,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,西格列汀III期临床研究,西格列汀的安全性和耐受性 安全性汇总分析 18周到2年的研究汇总,研究设计,荟萃12个IIb和III期研究的安全性数据 单药治疗研究 (n=5) 联合治疗研究 (n=6) 在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍+罗格列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗 (n=1) 西格列汀和二甲双胍 分析中患者被分为2组 西格列汀组: 患者接受西格列汀100 mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联用 (西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid) 非暴露组: 患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET),AHA=antihyperglycemic agent; MET=metformin; PBO=placebo; PIO=pioglitazone; ROS=rosiglitazone; SU=sulfonylurea.,Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.,Pooled safety and tolerability analysis,西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间 总体不良事件相似,Pooled safety and tolerability analysis,任一组发生的3%的临床不良事件,Pooled safety and tolerability analysis,西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似,Pooled safety and tolerability analysis,胰腺炎发生率低，且治疗组间相似,两组间胰腺炎发生率无差异,Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.,Pooled safety and tolerability analysis,安全性荟萃分析：心血管相关不良事件,Pooled safety and tolerability analysis,安全性荟萃分析： 可能与免疫功能相关的临床不良事件,Pooled safety and tolerability analysis,安全性分析总结,西格列汀用于2型糖尿病患者治疗，总体耐受性良好 单药治疗 起始联合治疗 联合治疗 西格列汀的安全性监测还在持续进行,Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.,Pooled safety and tolerability analysis,西格列汀安全性汇总分析 (2009),Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7,西格列汀全球安全性汇总分析项目,荟萃19个双盲对照临床研究，干预时间最长达2年 西格列汀单药治疗以及和其他药物联合治疗，如二甲双胍, 磺脲 (双胍), PPAR(双胍), 或胰岛素 (二甲双胍) 非暴露组患者服用: 安慰剂, 二甲双胍, 磺脲 (二甲双胍), PPAR(二甲双胍), 或胰岛素 (二甲双胍) 人群 西格列汀 100 mg/日 5429例 1805例患者至少治疗1年 584例患者治疗2年 平均暴露时间 = 282日 非暴露组 4817例 1320例患者至少治疗1年 470例患者治疗2年 平均暴露时间 = 259日 基本分析 根据药物暴露调整，包括抢救性降糖后治疗的数据,不良事件小结 (每100人年的发生率 ),特定不良事件,发生率大于2次/100人年的不良事件,发生率大于2次/100人年的不良事件 （续）,严重不良事件,发生率大于0.2次/100人年的严重不良事件,附加分析 低血糖,低血糖: 在对这些研究的亚组的附加分析中，去除了磺脲或者胰岛素作为背景药物或者对照药物的研究 西格列汀组 3.1次/每100人年 (N=4175) 非暴露组 3.3次/每100人年 (N=3572) 组间差异 = 0.1 (95% CI: 1.2, 0.9),附加分析 严重心血管不良事件 (MACE),与FDA要求对其他降糖药物进行的MACE分析中的MACE类似 共64例患者至少有一次MACE事件 西格列汀组 0.6次/100人年 非暴露组 0.9次/100人年 组间差异 = 0.3 (95% CI: -0.7, 0.1),胰腺炎不良事件分析,胰腺炎 急性胰腺炎 西格列汀组：0.08次/100人年 非暴露组： 0.10次/100人年 组间差异 = 0.02 (95% CI: 0.20, 0.14) 慢性胰腺炎 西格列汀组：0.04次/100人年 非暴露组： 0.03次/100人年 组间差异= 0.02 (95% CI: 0.11, 0.13),In Press-IJCP 2010,Engel SS. Int J Clin Pract. 2010 In press.,2009西格列汀安全性汇总分析 结论,近期的一项研究汇总了19随机对照研究，样本量10,000例患者，该研究提示西格列汀可以良好的耐受。,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗 18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 头对头比较 24周与二甲双胍头对头研究 12周与伏格列波糖头对头研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 24周与胰岛素联合治疗研究 安全性数据 18周到2年的研究汇总 19个荟萃研究 老年人研究 24周安慰剂对照研究,筛选,65岁以上2型糖尿病患者使用或者不使用OHA,西格列汀 100 mg qda (n=102),安慰剂 (n=104),R,双盲阶段,2周单盲导入,0周,24周,OHA=口服降糖药; qd=一天一次; R=随机分组; T2DM=type 2 diabetes mellitus. a当患者CrCl 50 mL/min时西格列汀下调到50mg(1片而不是2片); 患者 CrCl 30 mL/min 停止治疗.,68 周,入选 HbA1c 7%10%,饮食/运动洗脱导入阶段,研究设计,西格列汀65岁以上老年患者研究,基线特征,BMI=body mass index; SD= standard deviation.,西格列汀65岁以上老年患者研究,临床不良反应,AE=adverse experience. aAll-patients-as-treated population. bDetermined by the investigator to be possibly, probably, or definitely drug related. Data on file, MSD.,西格列汀65岁以上老年患者研究,24周预先确定的胃肠道不良事件和低血糖,两组均没有低血糖报告,APaT=all-patients-as-treated; GI=gastrointestinal. Data on file, MSD.,APaT Population,西格列汀65岁以上老年患者研究,总结: 西格列汀,西格列汀在2型糖尿病患者中进行了大量的临床研究，无论是单药治疗 还是联合治疗结果都显示： 显著改善血糖控制 对基线值高的患者，HbA1c的降幅更大 对血糖参数(HbA1c, FPG, PPG)的降低具有统计学和临床意义 改善胰岛素分泌和细胞功能的指标 总体耐受性好，不增加体重 低血糖发生率少(与安慰剂相似),患者基本信息及病史,性别:男 年龄:82岁 糖尿病病程:15年 民族：汉族 既往及饮食：食欲正常 现病史及既往史:发现血糖升高15年，阵发胸闷、气短3年， 加重3个月入院。平时血糖控制不佳。,既往治疗,目前治疗方案: 来得时 16U, 诺和龙 4mg，tid 拜糖平 100mg，tid 格华止 500mg，tid,FBG: 8.7 mmol/L，P2BG：16.4 mmol/L， HbA1c 8.1%,实验室检查,一般检查: H:176 cm, W:85 Kg， BMI:27.4 Kg/m2 血压 : 170/100 mmHg 血脂：CHO 7.12 mmol/L, LDL-C 4.26 mmol/L, TG 2.98 mmol/L, HDL-C 0.96 mmol/L, 肝肾功能： BUN 6.3 mmol/L, Cr 94.7 umol/L 24h尿UMA 216 mg， CrCl 62 ml/min ALT 23 IU/L, AST 31 IU/L, GGT 39 IU/L,特殊检查,心电图：广泛ST-T低平，、AVF病理 性Q波 心脏彩超：符合冠心病超声改变 双下肢彩超：狭窄54 胸片、B超、眼底镜基本正常,诊 断,2型糖尿病 合并冠心病，陈旧下壁心肌梗塞，心功能3级 高血压3级（极高危） 双下肢闭塞性动脉硬化症 肾病期 周围神经病变,老年糖尿病患者的病情特点,老年人餐后血糖升高更明显 老年人伴更多的相关疾病心、脑血管等大血管病 变是老年糖尿病