课件：缺血预适应与心脏保护.ppt

缺血预适应与心脏保护,医院 教授,对照组 (n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136,反复短暂缺血预处理减少长时间缺血导致的致死性心肌损伤,缺血预适应的定义,心肌缺血预适应（ischemic preconditioning）是指心脏遭受短暂缺血后能耐受随后较长时间缺血损伤。 缺血预适应表现为早期效应(early precondi-tioning, 数分钟内出现，持续2 h左右) 和延迟效应(delayed preconditioning，24 h后重现保护作用)。 临床上存在大量的缺血预适应，如心肌梗死前24小时内发生的心绞痛，PTCA术前的球囊扩张等。,临床缺血预适应：急性心肌梗死前心绞痛,Kloner RA et al. Circulation, 1998; 97: 1042-1045.,急性心梗主要的短期心血管事件 (死亡, 再梗塞, 心衰，休克),心梗前心绞痛对于急性心梗病人长期死亡率的影响,Ishihara M, et al. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 970,存 活 率 （%）,临床缺血预适应：PTCA中的球囊扩张,Deutsch E et al. Circulation, 1990; 82: 2044-2051,球囊扩张90 秒 (第一次扩张),球囊扩张90秒 (第二次扩张),5分钟间隔,P=0.01,缺血预适应通路：线粒体KATP开放起关键作用,PLC / PLD,AMP,ADP,ATP,cytosolic 5-NT,腺 苷,腺 苷,G 蛋白,DAG,线粒体 KATP 通道开放,细胞膜 KATP 通道,钙离子通道,G 蛋白,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,ecto 5-NT,AMP,PKC,K+,线粒体 KATP 通道开放,线粒体 KATP 通道开放,腺苷 (A1,A3) 缓激肽 (B2) 内源性阿片() 血管紧张素(AT1) 去甲肾上腺素 (1),细胞内 Ca2+,Ca2+ 超载,心肌缺血对于线粒体功能的影响,线粒体基质收缩,呼吸功能受损,ATP生成减少,心肌细胞凋亡,开放线粒体 KATP对于缺血心肌的保护作用,线粒体KATP通道开放 K+内流，减少钙内流 线粒体舒张 呼吸功能增强，ATP 保护心肌，减少凋亡,线粒体膜去极化,ATP敏感性钾通道,其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制, 因此将其命名为ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP ）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平滑肌等 细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),Kir=inwardly rectifying potassium channel （内向整流钾通道),KATP通道的结构,KATP通道：由磺酰脲受体（SUR）亚基和通道蛋白（Kir）亚基组成的异源八聚体,磺酰脲受体及通道蛋白的类型：,SUR 1 + Kir 6.2,SUR 2A + Kir 6.2,SUR 2B + Kir 6.1,胰细胞,心肌线粒体,平滑肌,磺脲类受体SUR特性,存在部位 KATP基础状态 刺激状态 作用 胰岛细胞 开放 血糖时关闭 胰岛素分泌 心肌线粒体 关闭 缺血时开放 缺血预适应 血管平滑肌 关闭 缺血时开放 血管扩张 磺脲类药物忌用于缺血性心脏病，尤其是对SUR1和SUR2均阻断的第一代磺脲格列苯脲，因其关闭胰岛细胞 上的KATP通道促进胰岛素分泌时，也阻断了心肌和血管平滑肌上的KATP通道，抑制缺血预适应和血管舒张。,线粒体的功能,产生ATP，细胞生 命活动所需能量的 80%由线粒体提供 储存Ca 2+ 调节细胞凋亡,线粒体ATP敏感性钾通道,具有心肌缺血预处理样的的保护作用 减轻缺血/再灌注心肌钙超载 减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤 抗心室重构尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌细胞凋亡,线粒体KATP通道开放与心肌保护作用,减少线粒体Ca2+超载 线粒体KATP 通道开放使K+内流进入线粒体，降低了跨膜电位差, 膜除极后减小Ca2+ 内流动力, 抑制了Ca2+ 内流, 从而有效防止线粒体内的钙超载，线粒体内Ca2+减少, 引起胞浆内Ca2+浓度增加, 激活蛋白激酶C(PKC)从而对心肌产生预处理保护,线粒体基质肿胀和能量代谢 线粒体KATP 通道开放后, 伴随K+内流线粒体内渗透压升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。线粒体是能量代谢的场所, 线粒体基质容积的变化直接影响能量代谢, 而线粒体K+循环直接影响线粒体基质容积的改变 研究表明线粒体体积适当增加(10% 以内)能激活脂肪酸氧化和电子转移, 促进ATP 的生成,线粒体KATP通道开放与心肌保护作用,正常情况下的线粒体结构,缺血状态下的线粒体结构影响,线粒体KATP 开放剂对线粒体结构的影响,线粒体KATP开放剂尼可地尔预处理后,现有的KATP通道开放剂,J Mol Cell Cardiol 32,677-695(2000),Aprikalim/阿普卡林 抗心率失常,Cromakalim/克罗卡啉 肺动脉高压,Pinacidil/吡那地尔 轻中度高血压,Nicorandil/尼可地尔 心绞痛,不同类型KATP 通道开放剂作用部位与药理作用,不同类型KATP通道开放剂或抑制剂对通道的敏感性决定其药理作用 尼可地尔的敏感性为：血管平滑肌线粒体心肌和骨骼肌胰腺 尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能,EC50： KATP 通道激活50%的的浓度,Miura T and Miki T. Current Vascular Pharmacol, 2003; 1: 251,21,IC50： KATP 通道抑制50%的的浓度,22,尼可地尔心脏保护作用,试验方法 在离体兔心，通过30分钟全心缺血/2-h再灌注来诱导梗塞 全心缺血前10分钟输注尼可地尔，使用或不使用KATP通道阻滞剂（5-HD, HMR1098),Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523,5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂 HMR1098：细胞膜KATP通道选择性阻滞剂,尼可地尔PM培训,23,尼可地尔的心脏保护作用,尼可地尔把对照组53%的阻塞面积降至5%（p0.05) 5-HD完全削弱以及HMR1098部分减弱了尼可地尔的梗塞限制作用,Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523,均值 SE *p0.05 vs. 对照 p0.05 vs. 尼可地尔 + 5HD 和尼可地尔 + HMR,0,10,20,30,40,50,60,70,对照,尼可地尔,5HD,尼可地尔 + 5HD,HMR,尼可地尔 + HMR,*,*,梗死面积 (占风险面积的比例）%,24,试验方法细胞水平 使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况 对照组：直接60分钟和120分钟的缺血处理 尼可地尔组：尼可地尔（100umol/L）预处理15分钟 尼可地尔+5-HD：尼可地尔（100umol/L）+5-HD 预处理15分钟 尼可地尔+HMR1098：尼可地尔（100umol/L）+HMR1098 预处理15分钟,Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514,尼可地尔的心脏保护作用,5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,25,线粒体KATP通道的开放与心肌细胞的凋亡,Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518,5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,尼可地尔可以开放线粒体K-ATP通道，显著减少心肌细胞凋亡,26,线粒体KATP通道开放与心肌细胞抗氧化应激作用,试验设计 对照细胞 细胞暴露于100M H2O2 共16h 用100M尼可地尔预处理，之后细胞暴露于100M H2O2 共16h 用100M尼可地尔和500M 5-HD预处理细胞，之后细胞暴露于100M H2O2 共16h,Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803,尼可地尔通过开放KATP线粒体通道抑制了心肌细胞内因氧化应激而诱导的凋亡,尼可地尔对PTCA术中缺血程度的影响,试验对象 对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞痛患者30例 试验方法 在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid) 治疗，口服给药1周 将PTCA的球囊扩张设定为2分钟，以5分钟为间隔，反复操作2次 在第1次和第2次操作过程中，记录球囊扩张所诱导的ST段上升总和与球囊扩张结束1分钟后的QT段波动,Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3,尼可地尔可减轻PTCA中的缺血影响,Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3,尼可地尔组,对照组,总ST段抬高,P0.05,MV,尼可地尔组,对照组,QT离散度,P0.001,KATP通道开放剂保护心脏的临床证据,日本冠心病 (JCAD)研究,研究目的. JCAD研究是一项多中心 (217中心), 协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较 研究对象和方法 JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。 尼可地尔组2,558名（5mg tid），对照组2,558名，其它治疗组间无差异 随访时间：平均随访时间为2.7年,JCAD 研究组. Circ J 2010; 74: 503 509,尼可地尔显著减少全因死亡,10,7.5,患者百分比 （%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,随访年数,0,1,5,2.5,35%,全因死亡-累积发生率,p=0.0007,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,尼可地尔显著减少急性致死性心肌梗死的发生,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,发生急性致死性心肌梗塞的例数,对照组,喜格迈,P0.01,研究目的：尼可地尔对急性心肌梗死再灌注治疗患者是否有心脏保护作用 观察指标有再灌注治疗后TIMI血流分级，左室射血分数，左室舒张末期容量 包括了17项研究，10项研究1337例患者观察了TIMI血流分级，尼可地尔可显著减少TIMI血流2级的发生率（减少37%）；11项研究905例患者观察了LVEF和LVEDVI，尼可地尔提高LVEF 3.7%减低LVEDVI 8.8 ml/kg 结论 尼可地尔可改善再灌注治疗的微血管功能，改善急性心肌梗死恢复期的心功能,Iwakura K, et al. Circ J. 2009, 73: 925-931,Meat分析-尼可地尔治疗急性心肌梗死,Iwakura K, et al. Circ J. 2009, 73: 925-931,尼可地尔减少再灌注治疗后TIMI血流2级的发生率,对照,尼可地尔,减少37%,缺血性预适应可以减少缺血对心肌损伤，是机体自我防御反应，其中线粒体KATP通道开放起关键作用 缺血预适应发挥重要的心肌保护作用 尼可地尔通过开放线粒体KATP 通道模拟缺血预适应作用，可减少缺血所导致的心肌细胞损伤和凋亡 临床研究证实， KATP 通道剂尼可地尔可以有效减少全因死亡、急性心肌梗死等心血管事件，可改善长期预后,结论,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参