课件：胃恶性肿瘤内科治疗的进展.ppt

胃恶性肿瘤内科治疗的进展,扬州市中医院肿瘤内科,一、胃肠间质瘤,胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）包括原先的平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤、平滑肌肉瘤，占胃肠道肿瘤0.2，发病率约2/10万/年，50岁70岁最多。光镜难以确定其良恶性，诊断要依靠免疫组化。,GIST免疫组化表型：CD117阳性95%，但诊断试剂及方法对诊断有重要影响，假阳性需要特别注意。50%的精原细胞瘤、SCLC、恶性黑色素瘤等可表现CD117阳性；CD34 阳性70%；SMA阳性25%；S100阳性10%；desmin阳性5%。遗传学改变为q丢失（71%)；1p和22q丢失(50%)。,甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate，STI571, Gleevec,格列卫，CGP57148)是苯氨嘧啶的衍生物，通过与三磷酸腺苷(ATP)竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之因无ATP而失去磷酸的来源无法完成TPK底物的磷酸化，即造成信号传导抑制，引起细胞生长停滞及凋亡。,期临床研究表明，532例干扰素治疗失败的CML患者经3-9月的治疗，28%遗传学缓解（Ph-）；233例加速期患者44%血液学缓解，260名急性期患者62%有效,中位生存期6-9个月。,由于该药明显的临床疗效，FDA破例接受了其仅截止到期临床试验的申报资料，并按加速审评程序在受理新药申请后的2个半月内，于2001年5月10日批准上市。“Science”杂志评论其为里程碑式的发现，将其与人类基因工程等并列为2001年世界lO大科技突破之一。,甲磺酸伊马替尼治疗晚期转移性GIST同样有较好效果。Blanke等给予36名无手术指征转移性G1ST患者400-600mg/d甲磺酸伊马替尼，其中23例以前有过化疗。经过1-3个月治疗，部分缓解率为54%，另有34%的患者病情稳定，其中3例接近部分缓解，总获益率88%，全组只有4例疾病有进展。2003年2月，FDA正式批准甲磺酸伊马替尼用于GIST治疗。,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400mg，每日一次，口服，疗效可在用药后一月内出现。如有效可一直用到治疗失败。,正常细胞包括造血细胞不表达BCR-ABL融合蛋白，故不与甲磺酸伊马替尼结合，或结合很少，因此对正常细胞的增殖生长和正常祖细胞的体外集落生成没有抑制。甲磺酸伊马替尼副作用轻微，如发生可能有水肿、恶心、腹泻，肌肉痉孪，头痛、呕吐、肿瘤内出血，血小板减少。,二、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT淋巴瘤）的概念最先由Isaacson和Wright于1983年提出，病变主要发生在结外粘膜免疫系统，易累及的组织主要是胃肠（占MALT淋巴瘤的51），多属低度恶性NHL。,MALT淋巴瘤：病因,Epstein-Barr virus(EBV)、人类T细胞白血病病毒（HTLV-1），最近研究表明胃的MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌（HP）的感染有关。正常胃粘膜中无淋巴滤泡和淋巴组织，长期的慢性刺激或炎症溃疡可形成MALT，在此基础上形成MALT淋巴瘤。Sackmann等报告根治HP可使54%的HP阳性的胃MALT淋巴瘤患者肿瘤消退，23部分消退，只有23的患者无效。这是细菌感染可能也是致癌因素最重要的例证。,MALT淋巴瘤经过隐匿，进展缓慢，临床表现无特异性，确诊主要靠组织病理学，病程早期容易误诊。大部分MALT淋巴瘤较结内淋巴瘤预后好。MALT淋巴瘤细胞具有亲上皮现象，此类淋巴瘤细胞进入血循环后又可回到粘膜上皮部位，从一个粘膜部位到另一处粘膜而不进入外周淋巴组织，淋巴瘤常可迁移到远离原发部位的其它粘膜区。骨髓浸润罕见，但在晚期也会出现骨髓受累。,MALT淋巴瘤的治疗尚缺乏统一的规范方案，通常对、期的患者选用手术切除加化疗或局部放疗。对、期患者应用联合化疗为主，常用CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案。应用抗生素（四环素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮等）根治HP后低度恶性胃MALT淋巴瘤可完全或部分消退。,三、胃癌的化疗,最新出版的美国癌症联合委员会癌症分期手册规定：胃癌的区域淋巴结至少应检测15个，N1: 16个；N2: 715个；N3: 15个。IV期包括M0和M1，即T4, N3, M1中任何一项均为IV期（Stomach. In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002：99-106）,Regional lymph nodes (N),the perigastric nodes, found along the lesser and greater curvatures, and the nodes located along the left gastric, common hepatic, splenic, and celiac arteries. Involvement of other intra-abdominal lymph nodes, such as the hepatoduodenal, retropancreatic, mesenteric, and para-aortic, is classified as distant metastasis.,中国19901992年胃癌死亡调查分析 孙秀娣, 牧人, 周有尚，等.中华肿瘤杂志. 2002;24(1):4-8,粗死亡率25.2/10万(男性为32.8/10万,女性为17.0/10万男：女1.9:1),占全部恶性肿瘤死亡的23.2%,为恶性肿瘤死亡中的第一位. 中国男性为欧美国家的4.27.9倍,女性为3.88.0倍. 中国城市胃癌调整死亡率为15.3/10万,农村为24.4/10万（农村：城市1.6：1）,在美国，已经发生远处转移的胃癌，几乎没有五年生存率：局限期癌症(仅10%20% )可以达到 50%左右，但近端胃癌即使病灶局限，五年生存率也只有10% 15%。,胃癌的化疗效果不佳，有效的药物不多，单药化疗的有效率在6-34%之间，一般在20%左右。以5-FU 为基础的联合化疗应用最为广泛，缓解率优于单药，但并不改善患者总生存率。,胃癌化疗的效果意见不一。二十世纪八十年代前的文献荟萃分析，以5-FU为基础的术后辅助化疗对于根治术后的局限期胃癌在生存期方面好处不大，近年的看法有所改变。晚期胃癌化疗目的是缓解症状，但小样本随机临床试验显示出总体疗效优于最好的支持治疗。,Fluorouracil FAM: fluorouracil + doxorubicin + mitomycin-C FAP: fluorouracil + doxorubicin + cisplatin ECF: epirubicin + cisplatin + fluorouracil ELF: etoposide + fluorouracil + leucovorin PELF: cisplatin + epidoxorubicin + leucovorin + fluorouracil FAMTX: fluorouracil + doxorubicin + methotrexate FUP: fluorouracil + cisplatin,胃癌:单药一线化疗的缓解率,药物 病例数 ORR 95% CI 5-FU 108 23% 15-31% 顺铂 14 36% 9-39% 足叶乙甙 35 20% 6-34% 泰索帝 157 22% 20-24% 紫杉醇 82 15% 7-23% CPT-11 54 20% 10-30% S1 94 44% 34-54% UFT 63 22% 12-32%,联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效,方案 病例 RR% MST(m) FAM 941 29 (12-65) 5-9 FAP 232 37 (20-56) 4-12 FAMTX 637 32 (0-58) 3-11 FL 101 20 (0-48) 5-6 FP 261 38 (24-45) 4-11 FLP 100 61 (48-89) 9-14 PELF 318 41 (15-67) 8 ECF 235 59 (36-71) 8-9,Adapted from Schipper and Wagener Anticancer drugs 1996 with deletion of nitrosoureas and etoposide containing combi,药物 病例数 ORR 95% CI 5-FU/leucovorin 17 17% 0-35% 顺铂 115 20% 12-28% CPT-11 95 21% 13-29% 紫杉醇 31 26% 11-41% 泰索帝 74 16% 8-24%,胃癌:二线化疗的缓解率,晚期胃癌化疗的现状,晚期胃癌化疗目的是缓解症状，但小样本随机临床试验显示出总体疗效优于 BSC 联合化疗的缓解率优于单药，但并不改善患者总生存 目前对于晚期胃癌治疗尚无标准方案; 但以5-FU 为基础的联合化疗应用最为广泛(FP,ECF,PELF),晚期胃癌化疗: New issues,较强疗效每周方案- G-CSF 支持 (PELF, Italy) 继续应用老药: 5-FU 持续性静滴 (ECF). 口服 5-FU (UFT, Capecitabine, S-1, etc.). 高剂量 5-FU. 腹腔内灌注，热化疗，介入化疗 新药: Texitere CPT-11 Others(Oxaliplatine),其他新药,泰素帝 希罗达 Irinotecan Pemetrexed Disodium (Alimta),泰索帝单药治疗胃癌的 II期临床试验,以前 剂量 病例数 ORR 研究者 化疗 (mg/m2) 入组/可评估 (95% CI) Sulkes 1994 N 100 37/33 24% (9-39%) Einzig 1995 N 100 41/36 17% (8-30%) Vanhoefer 1999 Y 100 27/25 20% (7-41%) Mavroudis 1999 N 100 + G-CSF 30/30 20% (6-34%) Taguchi 1997 Y 60 57/45 22% (11-37%) Bang 2002 N 75 44/40 18% (7 - 33%),Bang YJ, Kang WK, Kang YK, et al. Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer: a phase II trial. Jpn J Clin Oncol. 2002 Jul;32(7):248-54 (Seoul National University Hospital),metastatic or locally recurrent gastric cancer， 45 enrolled, 40 evaluable. 75 mg/m2 every 3 weeks. 159 cycles (median three cycles) were administered. ORR was 15.9% , SD in 25.0% and PD in 50.0%.,Roth et al： 泰索帝/顺铂治疗晚期胃癌 II 期临床试验,泰索帝 85 mg/m2 IV over 1-2 hours on day 1 (5 例患者接受 泰索帝 100 mg/m2 IV) 顺铂 75 mg/m2 IV over 4 hours on day 1 每 3周重复，治疗8周期 ORR 27 (56) CR 2 (4) PR 25 (52) SD (for 3 cycles) 12 PD 6,疲劳（虚弱无力） WHO, 2000, 无 乏力程度超过基线，但不影响正常活动 KPS降低两个级差或ECOG降低一个级差，或影响一些正常活动的进行 KPS降低四个级差或以上，或ECOG降低二个级差及以上，或丧失一些活动能力 必须卧床或致残,希罗达（Xeloda，卡培他滨）,化学名：氟嘧啶氨基甲酸酯,希罗达（Xeloda，卡培他滨）,口服后以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速吸收 在肝脏内被羧酸酯酶转化成非活性的中间产物脱氧氟胞苷（5-deoxy-5-fluorocytidine,5-DFCR） 在肝脏和或肿瘤的胞苷脱氨酶作用下，产生最后的中间产物脱氧氟尿苷（5-DFUR） 在胸苷磷酸化酶的催化下代谢成5FU 有更高的药物浓度，对肿瘤的细胞毒作用具有较高的选择性，最大程度地降低了5-FU对正常组织的损害。,希罗达（Xeloda，卡培他滨）,.推荐剂量 ：每日2.5g/m2，分早晚2次于饭后半小时服。连用2周，休息1周。 .特殊人群的剂量调整 ： 肝功能不全：轻度至中度肝功能不全的病人无须作剂量调整。 肾功能不全 ：尚未进行药代动力学研究。 老年人：无须作剂量调整。但65岁以上比年轻人更易对卡培他滨产生毒性。,希罗达（Xeloda，卡培他滨）,需限制剂量的毒性 腹泻 腹痛 恶心 胃炎 手足综合征。,希罗达：腹泻,近半数患者发生，严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。 每日腹泻4-6次或有夜间腹泻者为2级腹泻 每日腹泻7-9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻 每日腹泻10次以上或者有肉眼血便和需静脉补液者为4级腹泻。 2、3或4级腹泻应停药，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后再使用本品时应减少用量。,腹泻，WHO 2000 1981, 无 大便轻度变稀 大便中度变稀，但不影响正常活动 大便重度变稀，影响正常活动 需密切关注的生理功能变化，血液动力 学衰竭, 无 暂时性（天） 能耐受（ 天） 不能耐受，需治疗 血性腹泻,希罗达：手足综合征,几乎近一半病人发生，但多为1-2级，3级不多见。 多数暂时停止用药或减少用量可以消失，无须长期停止治疗。 可用维生素B6作对症处理。,希罗达：其他副作用,血液系统：少见中性粒细胞减少，极少见贫血，且都不严重。 肝功能损害：药品说明书没有提及，我们的经验有部分患者发生。 希罗达毒性与患者体内双氢嘧啶脱氢酶（Dihydropyrimidine dehydrogenasem, DPD）的活性差异有关。5-FU85以上被DPD酶代谢，DPD活性过低或受抑制，5-FU难以降解，毒性就会明显增加。,希罗达：发生毒性时的剂量调整,1 级：维持推荐剂量。 2 级： 第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的100%进行下一疗程治疗。 第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。 第三次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。 第四次出现：永久停止治疗。,希罗达：发生毒性时的剂量调整,3 级： 第一次出现 ：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。 第二次出现 ：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。 第三次出现 ：永久停止使用。 4 级：永久停止治疗。,增强胸腺嘧啶磷酸化酶活性，提高氟尿嘧啶疗效的药物： r干扰素 肿瘤坏死因子 白介素12，白介素1 紫杉类 环磷酰胺 丝裂毒素,Koizumi W, Saigenji K, Ujiie S, et al. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer. Oncology. 2003;64(3):232-6 (Clinical Study Group of Capecitabine. Japan),advanced or recurrent gastric cancer, 828 mg/m2 for 3 weeks, followed by 1 week of no treatment. Two or more cycles were administered. 32 enrolled, 31 evaluated. ORR 19.4% median duration of response was 124.5 days, the median time to disease progression 85.0 days, and the median survival time 247.5 days.,Kim TW, Kang YK, Ahn JH, et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced gastric cancer. Ann Oncol. 2002 ;13(12):1893-8 (Seoul, Korea),previously untreated metastatic or unresectable gastric adenocarcinoma. capecitabine 1250 mg/m2, days 1-14, and cisplatin 60 mg/m2, day 1. This cycle was repeated every 3 weeks. 42 enrolled, 38 assessable 1 CR and 22 PR, ORR 54.8%. median TTP 6.3 months and the median overall survival was 10.1 months.,Irinotecan,IFL(+5-FU+LV)+Avastin IFL(Irinotecan+5-FU+LV)+Placebo OOR提高10%，中位生存时间及无生存时间延长4个月以上。,Pemetrexed Disodium (Alimta) 多靶点抗叶酸活性药物,抑制叶酸合成通路上的多种关键酶 四氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 甘氨酸核糖核酸甲酰基转移酶 补充叶酸能明显降低Alimta副作用,甲氨蝶呤,化学结构与叶酸相似，能与叶酸竞争二氢叶酸还原酶，但甲氨蝶呤对该酶的亲和力比叶酸大106倍。因此，甲氨蝶呤明显而持久地抑制二氢叶酸还原酶的活力，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，一碳转移受到抑制。其结果是尿嘌呤核苷酸不能甲基化形成胸腺嘧啶核苷酸，嘌呤及某些氨基酸（如甲硫氨酸、丝氨酸等）的生物合成亦受到抑制，DNA、RNA及蛋白质的合成因而受阻。,Bajetta E, Celio L, Buzzoni R, et al. Phase II study of pemetrexed disodium (Alimta) administered with oral folic acid in patients with advanced gastric cancer. Ann Oncol. 2003 Oct;14(10):1543-8. Italy.,38 eligible stage IV, Alimta 500 mg/m2 every 3 weeks, supplement with oral folic acid (5 mg/day on days -2 to +2 of every cyc